贾海女 张沂 周梦玲 吕明圣 高伟华 李文哲 晏军
[摘要] 目的 基于数据挖掘归纳总结中医药治疗恶性胸腔积液（MPE）内服处方的组方规律。 方法 在CNKI中检索2009年8月～2019年7月中医药治疗MPE的相关文献，筛选出其内服处方，使用“中医传承辅助系统”软件对处方中药物特性、频次及新方等进行挖掘与分析。 结果 筛选出治疗MPE的方剂共127首，药物共220味;四气五味中温性、甘味出现频次最多;常用药物是葶苈子、茯苓、大枣、桂枝、黄芪、白术;常用药对及组合共28组;聚类出新处方7个。 结论 MPE的治法包括温阳化饮、清热解毒、行气活血、益气行水。顾护脾胃是治疗MPE的重要思想。经方和黄芪辨证搭配使用是治疗MPE的核心。
[关键词] 数据挖掘;恶性胸腔积液;组方规律;中医传承辅助系统
[中图分类号] R256.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）05（b）-0150-05
Analysis on prescription rules of oral prescription for malignant pleural effusion based on data mining
JIA Hainü1 ZHANG Yi1 ZHOU Mengling2 LYU Mingsheng3 GAO Weihua4 LI Wenzhe5 YAN Jun1
1.Department of Respiration， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; 2.Department of Encephalology， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; 3.Department of Respiration， the Third Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100191， China; 4.Department of Nephropathy， the Third Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100191， China; 5.Department of Internal Medicine， Nankou Hospital of Changping District in Beijing City， Beijing 102202， China
[Abstract] Objective To conclude and summarize composing law of traditional Chinese medicine formulation for oral administration in treating malignant pleural effusion （MPE） based on data mining. Methods The related literatures of traditional Chinese medicine treating MPE from August 2009 to July 2019 were searched in CNKI. The internal prescriptions of literatures were screened. The medicinal properties， frequency of medication and new prescriptions of that internal prescriptions was sorted and analyzed by a software named “Chinese medicine inheritance support system”. Results One hundred and twenty-seven oral prescriptions treating MPE and 220 herbs were screened; the most frequent four nature and five flavour of drugs was wen and gan. “Semen Descurainiae”， “Poria”， “Fructus Jujubae”， “Ramulus Cinnamomi”， “Radix Astragali seu Hedysari”， “Rhizoma Atractylodis Macrocephalae” were more frequent used in herbs. A total of 28 commonly used herb pairs and combinations was found， 7 new prescriptions were clustered. Conclusion Treatment of MPE includes warming yang for resolving fluid retention， clearing heat and removing toxicity， activating qi and promoting blood circulation， and benefiting qi and diuresis. Taking care of the spleen and stomach is an important idea for treating MPE. The core of MPE treatment is to combinate classical prescriptions and astragalus following syndrome differentiation.
[Key words] Data mining; Malignant pleural effusion; Prescription rule; Chinese medicine inheritance support system
恶性胸腔积液（MPE）是一种以恶性细胞为特征的胸腔积液[1]，是常见的癌症致残并发症，有1/6的恶性肿瘤患者在发病期间出现积液[2]。MPE生存期因原始肿瘤而异，最常见的是非小细胞肺癌和乳腺癌，其中位生存期分别为3个月和12个月，预期寿命短[3]。研究表明[4]，MPE在全球有着较高的发病率和死亡率，其中美国发病率为15万/年，欧洲为10万/年，我国暂缺流行病学数据。大多数MPE患者的常见症状有呼吸困难、咳嗽和胸痛[5]。目前MPE的主要治疗目标是控制临床症状[6]，中医药治疗MPE具有独特优势和广泛前景[7]。meta分析[8]表明，中西医结合治疗MPE具有协同作用，能够增效减毒，避免或减少不良反应的发生，改善患者生存质量。临床尚缺乏对近十年中药处方的系统总结，笔者在中国知网（CNKI）中检索近十年中医药治疗MPE的相关文献，筛选出其内服处方，运用中医传承辅助系统软件（V2.5）分析其组方用药规律。
1 资料与方法
1.1 资料来源
本研究以“CNKI”为检索数据库、“高级检索”为检索方式、“胸腔积液or胸水or悬饮”为检索主题词、“2009年8月～2019年7月”为检索时限进行相关文献的检索。
1.2 纳入标准
所检索到的文献中包含治疗MPE的内服处方。
1.3 排除标准
①内服处方中药物全部重复;②中药数据不完整或指代不清;③处方内有纤维素等非传统中药。
1.4 处方录入与数据整理
使用中医传承辅助系统V2.5软件，将所选择文献中处方药物进行名称统一（对照2015年版《中华人民共和国药典》[9]），录入后进行文献与数据的二次校对，保证数据的准确性。
1.5 数据分析
通过点击“统计报表系统”“数据分析系统”中“方剂分析”和“组方规律”模块进行数据挖掘。以得到基本信息频次统计、组方规律分析、核心组合与新方分析。
2 结果
2.1 四气、五味频次统计
校对后得到MPE内服处方共127首。对中药四气进行分析后发现，温性频次为517，寒性频次为500，凉性频次为46，热性频次为28。五味中甘味频次为828，苦性频次为607，辛味频次为527，咸味频次为42，酸味频次为32。治疗MPE内服处方药物四气中温性频次最高，五味中甘味频次最高。
2.2 归经频次分布
对MPE内服方中药物归经进行分析，发现治疗药物归经中以肺经为首，其次为脾、胃经。见图1。
2.3 药物频次分布及分类
共检索药物220味，药物频次>10的有37味，前6味分别是葶苈子、茯苓、大枣、桂枝、黄芪、白术。参考第10版《中药学》[10]对37味药物进行分类，整理结果具体如下：补虚药（补气药、补血药、补阴药）共出现282次，其中补气药出现255次;利水药共出现241次;化痰止咳平喘药（止咳平喘药、温化热痰药、温化寒痰药）共220次，其中止咳平喘药共141次;解表药88次，清热药60次，理气药、活血化瘀药、温里药、消食药、祛风湿药等均<50次。见表1。
2.4 药对及药物组合频次分布
根据不同参数的调整，确定支持度个数为25（支持度20%），置信度为0.85，得到MPE内服处方中常用药对及药物组合共28条，其中前6组药对和药物组合分别是“大枣，葶苈子”“茯苓，葶苈子”“大枣，茯苓”“黄芪，葶苈子”“桂枝，茯苓”“大枣，茯苓，葶苈子”。组合中涉及中药9味，即大枣、葶苈子、茯苓、黄芪、桂枝、泽泻、白术、猪苓、薏苡仁。见表2。组合网络展示图见图2。
2.5 药对及药物组合关联规则分析
按照软件关联规则进行分析，分析后出现2味药、3味药及4味药药物之间的用药规则，其置信度越高，表明MPE内服处方中“->”后的药物与前面药物同时出现的概率越大。见表3。
2.6 新方分析
调整相关度参数为8、惩罚度参数为2，进行复杂系统熵聚类和无监督的熵层次聚类，发现有14个核心组合可以聚类得到7个新内服处方。见表4。
3 讨论
在临床上，患者一旦发现胸腔积液为恶性，就被诊为癌症Ⅳ期，常规进行化疗、留置胸腔引流管、胸膜固定术和胸腔内灌注[11]等治疗。化疗后患者不仅身体免疫力低下，还易出现恶心、呕吐、食欲不振等不适症状;胸水引流限制患者自由活动，易引起患者心理不适;多次胸腔穿刺还可能出现胸膜刺激征、气胸，发生危险;胸膜固定术可能引起胸痛、发热，产生胸膜炎。中医具有整体观和辨证论治的基本特点，临床通过遣方用药改善患者不适症状，减少胸水量，从而提高患者生存质量。中医药治疗MPE有内服外用两种形式，内用包括汤药和注射剂的使用，外用有中药局部灌注、外敷和理疗，还可以内外法联合使用。现将中医药治疗MPE内服方药的组方规律归纳如下：
3.1 MPE治法规律
《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》载“饮后水流在胁下，咳唾饮痛，谓之悬饮”，根据MPE的病位及临床表现，中医将其归属于“悬饮”[12-13]。悬饮病属水液代谢异常类有形疾病[14]，从“阳化气，阴成形”“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒”可知，MPE属阴邪，病性属寒。《黄帝内经》提出“阳病治阴，阴病治阳”“寒者热之，热者寒之”的治法，可见治疗MPE应从阳、从热。是以《金匮要略》提出“病痰饮者，以温药和之”的治疗大法，即以“温阳化饮、调和阴阳”治疗饮病，其中包括悬饮。根据得出数据可知，MPE内服处方四气、五味频次中，以温性、甘味药物最多，阴邪得温则散，甘温者能补，能和，能缓，可温补阴邪所伤之阳，正符合饮病“温”“和”的治疗原则。五味频次中咸酸较少，饮为阴邪，易阻滞气机，阻碍清阳升发，咸酸敛阴滋腻，故治疗时少用咸酸之品，防止气化不利、水饮不散。
《金匮要略》治疗悬饮的主方为“十枣汤”，此“枣”为大枣，由数据结果可知，大枣在药物使用频次中较多，其具有补脾益气、养血安神守中的作用，“十枣汤”中重用大枣以顾护脾胃。联系归经频次分布，即内服处方中归肺脾胃经药物最多，可知顾护脾胃是治疗MPE重要思想。MPE患者长期进行药物治疗，药物的摄入极易损伤脾胃，脾胃乃人体后天之本，为人体气机水液运转之枢纽，其运化水谷精微以补养后天之气，若脾胃受损，水谷精微运化失常，水液升化不足，则易留湿困脾，损伤人体正气，加重水液代谢异常;治疗时注意顾护脾胃，补脾守中，脾胃枢纽之功运化如常，水谷精微得以升发，正气得以扶养，水邪不得停留。
MPE既属悬饮，又与一般悬饮不同，具有癌症特点。MPE多正虚邪实，痰浊、瘀血、毒聚、气滞而致三焦水道不通、邪水停积[15]，气、血、水、痰、毒日久化热，MPE中晚期患者往往处于正虚邪实、寒热兼俱的状态[16]。治疗MPE时往往不是一味地使用温热药物，而是兼顾其癌症久积的特点，在温阳化饮的同时，注重清热解毒、行气活血。在数据统计时可发现，中药四气中寒性药物频次较大，五味中苦辛药物较多，苦者能泄能燥能坚，辛者能散能行，故MPE治疗上除遵循“温”“和”之大法外，也应配合寒凉清热、苦辛散行之品，以清热解毒、行气活血治其标。
药物频次较多的37味药中，主要以补虚补气、利水、化痰止咳平喘等治疗功效为主，体现MPE正虚邪实、痰饮内停、阻遏胸中气机的主要病机。由数据可推，MPE正虚多为气虚，所谓“气行则水行，气滞则水停”，然气虚无力推动水液，气虚则水亦不能行，故治疗时注意扶正祛邪，益气行水。多数学者认为MPE主要病机为本虚邪实，正气不足，肺脾肾三脏亏虚，肺通调水道、脾运化水湿、肾蒸化水液、三焦决渎等功能受损，脏腑阴阳不调，水液代谢失常，毒邪亢盛，正气不足与邪气抗争，以致水饮反复停聚。治疗上也多采用扶正祛邪、益气行水之法。
3.2 MPE用药组方规律
根据药物频次分布可知，“葶苈子、茯苓、大枣、桂枝、黄芪、白术”药物在MPE处方中使用最多。《本草经集注》载葶苈子“主治症瘕积聚，结气，饮食寒热，破坚逐邪，通利水道”，MPE是癌症并发症，癌症属于症瘕积聚，葶苈子既能治症瘕积聚，又能通利水道逐水饮，是治疗MPE的良药。现代研究也认为，葶苈子所含有的物质可抑制肺炎，降低促炎介质释放，调节机体免疫活性，对治疗肺癌有重要作用[17]。《别录》认为茯苓治膈中痰水，还能开胸府、调藏气、益气力、保神守中，可见茯苓能为MPE患者扶正逐邪。现代研究认为，茯苓亦有利水消肿、抗肿瘤、免疫等重要作用[18]。《神农本草经》载大枣“主心腹邪气，安中，养脾，助十二经，平胃气，通九窍，补少气……”，MPE患者日久气血亏虚，乏力消瘦，大枣可为之顾护脾胃，补养正气。现代研究也表明，大枣具有抗癌、免疫刺激、抗炎、胃肠保护等作用[19];《神农本草经》载桂枝“主上气咳逆”，桂枝性温，具有温阳化饮作用，乃治疗悬饮要药。现代研究认为，桂枝所含物质有抗炎、抗肿瘤、抗菌等多种药理作用[20]。《本草经集注》认为黄芪可补虚，补丈夫虚损，治五劳羸瘦。现代研究发现，黄芪具有免疫调节、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用[19]。《长沙药解》载白术“补中燥湿，……大养胃气，降浊阴而进饮食，善止呕吐，升清阳而消水谷”，MPE患者长期用药后出现纳差、恶呕，白术助其健脾消水谷。现代药理研究认为，其具有抗癌、调节水液代谢、抗菌、调节免疫、抗炎镇痛等作用[21]。古代中药认识和现代药理研究均表明，“葶苈子、茯苓、大枣、桂枝、黄芪、白术”分别可改善MPE呼吸困难、恶呕、消瘦、乏力、疼痛等症状，具有抗肿瘤、抗炎、增强免疫，甚至调节水液代谢等明确治疗MPE的作用。治疗MPE药物的研究从侧面揭示了中医药是治疗MPE的宝库。挖掘治疗MPE处方的用药规律，为临床研究治疗MPE中药的药理提供了数据支持。
从药物、药对及组合中可以看出，《金匮要略》中治疗水饮的“葶苈大枣泻肺汤”“苓桂术甘汤”“泽泻汤”等经方使用较多。联系原文“支饮不得息，葶苈大枣泻肺汤主之”“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之”“心下有支饮，其人苦冒眩，泽泻汤主之”“假令瘦人脐下有悸，吐涎沫而癫眩，此水也，五苓散主之”等，发现MPE虽以悬饮论治，治疗支饮、痰饮等水液不归于正化的经方均可用之，体现异病同治的中医理念。有研究表明，经方用药精当、法度井然、力专效宏，在治疗肿瘤并发症方面疗效显着[22]。根据药物组合数据发现黄芪在药对和药物组合中，常与经方之药配伍使用，联系黄芪古代认识及现代研究作用，可见益气利水之黄芪可配伍温阳化饮经方治疗MPE，两者进行辨证搭配是治疗MPE的核心。
3.3 MPE新方分析
通过聚类分析得到新内服处方7个，其中处方1、6以清热利水渗湿、止咳平喘为主，处方3以降气平喘、疏肝理气和胃为主，处方4以降气逐水为主，处方5以益气清热解毒抗癌为主，处方7以调畅三焦气机为主。从新方药物组成中发现，治疗MPE的理气法可以有多种形式，包括止咳平喘、疏肝理气、降气、调畅三焦之气等，新方的临床作用需要进一步试验验证。
基于文献数据挖掘疾病用药规律是中医传承辅助系统特点之一[23]。笔者通过数据挖掘，发现MPE的治法包括温阳化饮、清热解毒、行气活血、益气行水，顾护脾胃是治疗MPE的重要思想，经方和黄芪辨证搭配使用是治疗MPE的核心。此研究还提炼出治疗MPE的药对、组合及新内服处方，其核心组合和新方对于MPE的临床辨证选药及研究提供了新的方向。
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（收稿日期：2019-12-25 本文编辑：李亚聪）
