2 型糖尿病的发病年龄与男性迟发性性腺功能减退症相关性分析

赵 蕾 袁明霞 李如强

首都医科大学附属北京友谊医院内分泌科，北京 100050

2 型糖尿病患者发病年龄逐渐出现年轻化，2 型糖尿病在儿童、少年、青年中的发病率越来越高，国外将初诊年龄＜40 岁的定义为“早发2 型糖尿病”[1]。国际糖尿病联合会流行病学的研究报告[2-3]表明，早发2 型糖尿病在世界大多数地区的发病率持续上升，2013 年全世界约有600 万20～39 岁的青年确诊2 型糖尿病，占2 型糖尿病成人总数的16%。早发2 型糖尿病患者病程较长，其并发症的发生及发展将会更严重，与之相关的死亡率更高[4]。性腺功能减退是2 型糖尿病患者较常见的并发症，但对于不同年龄糖尿病患者的性腺功能减退研究资料有限。本研究分析2 型糖尿病不同发病年龄患者的临床代谢相关指标的差异，以及其与男性性腺功能的相关性，为减少糖尿病患者发生男性迟发性性腺功能减退症（late onset hypogonadism in male，LOH）提供早期新的预防措施和目标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年10 月至2020 年3 月在首都医科大学附属北京友谊医院住院的2 型糖尿病男性患者120 例，分为早发组（发病年龄＜40 岁）54 例，晚发组（发病年龄≥40 岁）66 例。纳入标准：①18～80 岁的中国男性；②诊断标准符合世界卫生组织糖尿病的诊断标准[5]。排除标准：①病历资料缺失；②其他可能影响糖代谢及脂代谢的内分泌疾病；③严重心脑病变及肝、肾功能不全；④甲状腺功能亢进症；⑤急性感染或其应激状态，慢性胰腺炎；⑥曾接受睾酮替代治疗6 个月以上；⑦其他器质性和精神性疾患，如下丘脑或垂体病变引起的继发性性腺功能减退、严重抑郁。

1.2 研究方法

收集患者2 型糖尿病病程、家族史及体重指数（body mass index，BMI）。空腹8～12 h 后于清晨抽取空腹静脉血，分别检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（lut-einizing hormone，LH）、总睾酮、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖、空腹C肽。性激素采用免疫发光法测定，HbA1c采用乳胶增强免疫凝集抑制法，空腹血糖、TC、TG、LDL-C、HDL-C均采用酶联免疫吸附试验检测，收缩压、舒张压应用泰尔茂H5501 上臂式电子血压计手动测量。高血压的诊断依据《中国高血压防治指南（2010 修订版）》[6]。LOH 诊断[7]：总睾酮＜8 nmol/L（230 ng/dl）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 对所得数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，偏态分布计量资料的描述以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。连续变量的相关性分析采用Pearson 相关系数，离散变量的相关性分析采用Spearman相关系数。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及生物学特征比较

早发组的病程短于晚发组，糖尿病家族史占比、新发糖尿病占比、BMI、收缩压高于晚发组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组舒张压及高血压占比比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料及生物学特征比较

2.2 两组临床生化指标比较

早发组HbA1c、空腹血糖、TG 高于晚发组，HDL-C、FSH、LH、LOH 占比均低于晚发组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组临床生化指标比较

2.3 总睾酮水平与糖尿病患者年龄有关代谢指标的相关性分析

以总睾酮水平为因变量，以病程、体重指数、收缩压、HbA1c、空腹血糖、TG、HDL-C 为自变量进行分析。患者血清总睾酮水平与BMI、空腹血糖、TG 呈负相关（r 或rs＜0，P ＜0.05），与HDL-C 呈正相关（rs＞0，P ＜0.05）。见表3。

表3 总睾酮水平与糖尿病患者年龄有关代谢指标的相关性分析

3 讨论

早发2 型糖尿病死亡率高、并发症多、心血管疾病危险因素多，临床不能因为年龄而忽略早发2 型糖尿病患者的预防和治疗。本研究结果显示，早发组TG、BMI 高于晚发组，HDL-C 低于晚发组，与既往研究[8-9]结论一致，肥胖可增加胰岛素抵抗，高脂血症也被认为是胰岛素抵抗的早期表现，随着体重的减轻胰岛素的敏感性可提高。胰岛素抵抗影响着2 型糖尿病的发生、发展，本研究结果显示，早发组2 型糖尿病患者新发糖尿病比例更高，HbA1c、空腹血糖均高于晚发组，血糖控制情况较差。

本研究显示，早发组的糖尿病家族史占比高于晚发组，可能与遗传变异及后天的环境因素有关。既往有通过遗传风险评分对早发糖尿病遗传易感因素的研究发现，早发糖尿病患者中有与β 细胞功能相关的遗传基因变异有关，导致β 细胞胰岛素分泌能力的下降[10]。此外，当今社会中青年人的家庭生活和就业压力的增加、不良的生活方式等社会学及抑郁等心理因素有关也可能是患2 型糖尿病的后天环境因素[11]。

LOH 是男性性腺功能减退的主要表现形式[12]，主要表现为性欲减退、勃起障碍、情绪波动、骨密度降低、肌肉力量减弱等[13]。近年来，有研究发现，LOH 在2 型糖尿病患者的患病率明显高于非糖尿病患者[14]，但不同年龄糖尿病患者的下丘脑-垂体-性腺轴的功能变化情况不清楚。本研究中早发组发生LOH 的比例高于晚发组，与国外研究结果一致[15-16]。LOH 的具体发病机制尚未完全清晰，但核心机制是睾酮水平的低下[17]。早发组更容易发生LOH 的机制可能为早发组较长期暴露于高血糖状态，机体在高血糖的基础上出现炎症介质增多、血管内皮功能紊乱。炎症介质增多会抑制促性腺激素释放激素和LH 的生成，导致睾酮水平降低，引起LOH 的发生、发展。高血糖状态还会引起晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）的堆积。AGE 的堆积可以使血管管壁增厚，弹性降低，动脉硬化，出现血管内皮功能紊乱[18]。在男性患者中，血管内皮细胞功能的紊乱与勃起功能障碍有着密切的联系[19]。本研究结果提示空腹血糖与血清总睾酮水平呈负相关，而Stellato 等[20]的研究提示，低睾酮水平的健康人易于发生胰岛素抵抗和2 型糖尿病，因此高血糖与低睾酮之间关系密切，二者相互影响形成恶性循环。

另外，本研究结果提示TG、LDL-C 与血清总睾酮水平呈负相关，而HDL-C 与总睾酮呈正相关，与既往研究结论基本一致[21]，Permpongkosol 等[22]研究观察到LOH 患者应用雄激素替代治疗，发现治疗后患者TG水平显着降低。其发生机制可能为血脂代谢紊乱会增加脂肪组织中睾酮转化为雌二醇，下丘脑-垂体-性腺轴受到抑制，出现LH 释放不足，直接损伤患者睾丸功能[23]，睾丸间质细胞对LH 的刺激反应性也出现下降，致LH 脉冲振幅减小及分泌障碍，睾酮分泌的昼夜节律减退甚至消失，从而导致血清睾酮水平下降[24]。本研究结果中早发组FSH、LH 水平低于晚发组，与以上理论一致。但本研究显示HbA1c与总睾酮水平之间无明显相关性，提示HbA1c可能并不是影响总睾酮的显着预测因子，与既往其他研究结果不同[25]。

本研究也存在一些不足：首先，本研究样本量较少，可能会限制检测差异的能力。其次，研究时间较短，无法将早发组中可能影响LOH 的心血管等其他因素分离出来，可长期随访进一步研究。

综上所述，本研究提示2 型糖尿病患者的发病年龄及相关指标与LOH 相关。因此早期进行积极的控制饮食、减轻体重、规律运动等措施，延缓糖尿病患者的发病年龄，降低临床代谢指标，对于预防LOH 有着重要意义。