邹冬梅

摘要：目的 探讨应用注射用丹参多酚酸盐、甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床效果。方法 将2014年1月～2016年9月西宁市第一人民医院收治的180例DPN患者按照随机数字表法分为两组，每组90例。两组患者均予以降血压、控制血糖等基础治疗，对照组在基础治疗的同时给予甲钴胺片，治疗组予以注射用丹参多酚酸盐联合甲钴胺，疗程3 w，比较治疗前后两组患者血清高敏C-反应蛋白（hs-CPR）、一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血浆粘度、血浆纤维蛋白原等水平变化，并比较治疗前后两组皮肤交感反应、肢体运动神经及感觉神经传导速度变化。结果 与治疗前比较，对照组上述血清学指标较治疗前无明显变化（P>0.05），治疗组血清NO升高（P<0.05），其余指标均较治疗前下降（P<0.05）；治疗后两组体现神经功能参数均较治疗前升高（P<0.05），且治疗组明显高于对照组（P<0.05）。结论 注射用丹参多酚酸盐应用于DPN的治疗可改善血管内皮细胞功能和血液黏度，利于神经功能恢复，延缓DPN的进展，其机制可能与减少炎性因子的分泌、降低血液流变学指标有关。

关键词：丹参多酚酸盐；糖尿病周围神经病变；炎症因子；血液粘稠度

中图分类号：R587.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）18-0061-03

Abstract：Objective To explore the application of salvianolate injection，clinical effect of mecobalamin on diabetic peripheral neuropathy.Methods From January 2014 to September 2016，180 patients with DPN were enrolled in the first people's hospital of Xining city.The patients were divided into two groups according to the random number table method，90 cases in each group.Two groups of patients were given lower blood pressure，control of blood glucose and other basic treatment，the control group in the basic treatment at the same time to give mecobalamin tablets，patients in the treatment group were treated with salvianolate injection combined with Mecobalamin，treatment for 3 w，comparing the two groups before and after treatment of serum high-sensitivity C-reactive protein（hs-CPR），nitric oxide（NO）），tumor necrosis factor-α（TNF-α），plasma viscosity，plasma fibrinogen level changes before and after treatment were compared in two sympathetic skin response group，limb motor nerve and sensory nerve conduction velocity changes. Results Compared with before treatment，the control group of the serological index before treatment had no significant change（P>0.05），the treatment group increased serum NO（P<0.05），the other indexes were lower than before treatment（P<0.05）；the two groups after treatment of nerve function parameters were higher than before treatment（P<0.05），and the treatment group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. Conclusion The treatment of salvianolate injection used in DPN can improve endothelial cell function and blood viscosity，conducive to the recovery of neural function，delay the progress of DPN，and its mechanism may reduce the secretion of inflammatory factors，reduce the index of blood rheology.

Key words：Salvianolic acid salts；Diabetic peripheral neuropathy；Inflammatory factors；Blood viscosity

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的微血管病变之一，已引起广泛的重视，慢性高血糖导致各种病理性改变，进而出现周围神经病变。DPN发生率随糖尿病病程延长而升高，DPN代表性的症状为肢体远端麻木疼痛，下肢病变重，感觉或（和）运动功能受到严重影响，导致患者生活质量下降。近年来，药物联合使用治疗DPN受到临床医师的重视，但是，丹参多酚酸盐联合甲钴胺治疗DPN的报道较少，本研究的目的在于评估丹参多酚酸盐联合甲钴胺治疗DPN临床疗效，为上述两种药物联合治疗DPN提供循证依据。

1资料与方法

1.1一般资料

研究参与者为我院2014年1月～2016年9月收治的180例符合DPN诊断标准的2型糖尿病患者，随机数字法分为对照组和治疗组，每组90例，平均年龄（55.4±10.2）岁。对照组男39例，女51例，平均年龄（51.8±9.6）岁，糖尿病病程（9.8±1.7）年；治疗组男28例，女62例，平均年龄（57±11.0）岁，糖尿病病程（10.1±2.2）年。患者的性别组成、年龄、病程等一般资料比较无统计意义上差别。

1.2入组标准

DNP诊断的根本要求[1]：①2型糖尿病诊断明确；②伴有周围神经病变的临床症状如：刺痛、麻木等异常感觉和（或）肌电图检查异常。排除标准：①排除其他原因导致的周围神经损害；②均无糖尿病急性并发症；③重要脏器功能不全及感染性疾病者。

1.3方法

入组4 w前未应用非甾体抗炎药、肝素、阿司匹林、糖皮质激素、免疫抑制剂、胰岛素增敏剂、Glp-1受体激动剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、血管舒张剂等对效果评价有影响的药物。入组后两组患者均给予运动及糖尿病饮食等基础治疗，依据血糖水平制定个体化降血糖方案。对照组：给予甲钴胺片1.5 mg 分3次口服。治疗组：给予对照组药物的同时加用注射用丹参多酚酸盐200 mg，1次/d静注，持续治疗3 w。

1.4观察指标

1.4.1炎症细胞因子测定 两组患者采集治疗前后空腹静脉血标本，所有检查项目均由本院实验室完成，超hs-CPR水平采用德国罗氏MODULARP-800全自动生化仪检测，可溶性细胞间黏附分子-1（SCAM-1）、血清白细胞介素-6（IL-6）、NO、TNF-α、内皮素-1（ET-1）采用酶联免疫法检测。

1.4.2血液粘稠度参数测定 全血低切原粘度、全血高切还原粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数采用赛科西德SA7000全自动血流变分析仪测定。血浆纤维蛋白原、D-二聚体采用日本希森美康CA-7000型测定。

1.4.3肌电图检查 肢体运动神经（MNCV）、皮肤交感反应（SSR）及感觉神经（SNCV）传导速度由肌电图仪型号：丹麦DANTEC KEYPOINT检测。

1.5疗效评价标准

评价标准：①显效：患者的临床症状、体征基本恢复正常，皮肤交感反应、肢体的运动、感觉神经传导速度恢复正常或较前提高5 m/s；②有效：患者临床症状、体征较前改善，皮肤交感反应较前敏感，感觉、运动神经传导速度较前提高，但小于5 m/s；③无效：患者临床症状、体征及皮肤交感反应、肢体感觉运动、肌电图无明显变化或加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%

1.6统计学分析

使用SPSS19.0处理数据，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用？字2检验，P<0.05为显着的统计学差异。

2结果

2.1两组临床疗效比较

总有效率治疗组显着优于对照组，有显着差异性（P<0.05），见表1。

2.2治疗前后两组患者炎性指标对比

经过3 w治疗，比较DPN患者治疗前、后各项观察指标差异，治疗组治疗后，hs-CRP、sICAM-1、IL-6、TNF-α、ET-1较本组治疗前降低，NO较前升高（P<0.05），见表2。

2.3两组血液粘稠度指标比较

DPN患者治疗后，与对照组比较，治疗组全血高切还原粘度、全血低切还原粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数、血浆纤维蛋白、D-二聚体水平较治疗组降低（P<0.05），见表3。

2.4两组患者治疗前后神经功能变化

经3 w治疗后，两组神经功能均显着提高（P<0.05），但治疗组效果显着好于对照组，有显着差异性（P<0.05），见表4。

3讨论

DPN是糖尿病的微血管并发症之一，致残率、致死率高，临床上缺乏令人满意的治疗方案，早期的诊断及治疗至关重要。DNP的发病机制错综复杂，可能与氧化应激有关，当机体持续受到高血糖刺激时产生过多活性氧，引起氧化应激，继而通过多种途径、多环节引起组织细胞结构和功能受损以及营养不良，导致发生DPN [2]。同时，IL-6是一种前炎症细胞因子，可通过多种途径诱导巨噬细胞等产生TNF-α，而TNF-α水平升高可促进血管内皮细胞表达大量淋巴细胞功能相关的抗原配体ICAM-1，增强淋巴细胞和内皮细胞间形成强大的黏附力，加速内皮细胞的炎症损伤[3]。糖尿病可以作用于血管内皮细胞，使NO等生成减少而导致舒血管功能障碍，同时也可以使血管收缩因子内皮素-1等生成增加，可使神经内膜血管灌注减少约50%，氧分压降低30%～40%，最终引起周围神经缺血缺氧性损伤，高糖促使MCP-1和ICAM-1 蛋白表达的效果增强， 加快损伤血管内皮细胞功能 [4]。血清sICAM-1指标可间接显示内皮细胞表面ICAM-1的表达数量，体现炎症水平[5]。糖尿病的周围神经病变的治疗中，主要起减轻DPN临床症状，增强糖代谢，减弱氧化应激作用[6]，及抑制炎性因子的分泌，本研究针对导致DPN发病的机制进行治疗。

甲钴胺是一种维生素B12的甲基化活性制剂，转甲基提供供体合成蛋氨酸，参与核酸、脂质等的代谢，促进髓鞘形成，加快修复损伤的神经纤维愈合，使神经纤维的传导速度加快。目前，甲钴胺临床上广泛应于神经组织损伤的修复治疗，减轻DPN患者临床症状。丹参多酚酸盐是从中药丹参中提炼而来，为水溶性镁盐，其主要成分是丹参乙酸镁。有研究[7]指出，丹参乙酸镁丹参可以抑制血小板聚集、稳定易损斑块，增加心肌供血，减轻缺血再灌注损伤。丹参多酚酸盐在体外可以促进神经增殖和向神经元分化，同时在神经干细胞增殖其作用以及促进神经干细胞分化成神经元细胞[8]；还可以清除因高浓度葡萄糖所致氧化应激状态下人胚肾细胞内产生多余的活性氧，增加血红素加氧酶-1的mRNA表达，同时，血红素加氧酶-1的蛋白表达水平上调，从而发挥抗氧化保护作用[9]。

本研究显示，经过3 w持续治疗，两组患者临床症状均明显缓解，治疗组的患者疗效更显着，说明丹参多酚酸盐联合甲钴胺治疗DNP可以更有效的增加神经传导速度，有助于肢体的感觉和运动感功能的恢复，但丹参多酚酸盐联合甲钴胺治疗后DPN患者临床症状缓解更明显。另还观察到，两组经治疗后，治疗组NO较前升高，其余炎性指标血清hs-CRP、sICAM-1、IL-6、TNF-α、ET-1均较对照组降低，说明DPN患者普遍NO水平降低，同时伴有炎性细胞因子浸润，NO水平升高可能导致血管内皮功能恢复，与临床症状缓解密切相关性。同时，也说明丹参多酚酸盐抑制血清hs-CRP、IL-6、TNF-α炎症因子的分泌，降低sICAM-1表达，降低体内内皮的炎症反应状态，帮助损伤内皮功能的恢复，纠正失衡的ET-1、NO水平，可导致微血管的血流量增加，促进肢体神经损伤的修复，加快患者临床症状的缓解。另有报道，其水溶性有效部位丹参多酚酸盐促进K+通道开放，其可抑制IL-6、TNF-α炎性因子的分泌和sICAM-1表达，从而抑制炎症在内皮细胞的作用，改善内皮细胞功能[5，10]。改善内皮祖细胞的增殖和迁移能力，提高NO水平，促进内皮修复、缺血部位血管新生作用。与此同时，本研究经治疗后发现，治疗组患者反应血液粘稠度的相关指标全血高切还原粘度、全血低切还原粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数、血浆纤维蛋白、D-二聚体水平较本组治疗前明显降低，P<0.05，说明丹参多酚酸盐可以抑制血小板聚集，减轻血液黏稠度，促进微循环，修复受损的神经组织功能，降低红细胞聚集指数，促进纤维蛋白原降解，减少心血管疾病的风险。丹参多酚酸盐通过抑制炎症细胞因子、平衡内皮细胞因子、降低高凝状态、改善微血管循环、恢复受损神经的血供，更有利于神经功能的修复。本研究发现丹参多酚酸盐、甲钴胺两药联合治疗DNP较单用甲钴胺效果更显着，针对病理改变，多环节、多靶点综合治疗，能取得更高的总有效率，该联合治疗方案，明显改善了DPN患者的临床症状，促进皮肤交感反应恢复，提高周围神经的传导速度，加快了损伤神经的功能恢复，联合用药安全，临床上值得推广使用。

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编辑/成森