宋梦瑶，张 曦
（昆明医科大学附属甘美医院肾内/免疫性疾病科，云南 昆明 650000）
尿酸（uric acid）是一种弱酸，为嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）代谢最终产物。当血清尿酸超过最大溶解度时便会析出形成尿酸钠晶体沉积于关节、肾脏和其他组织中造成相应损伤，同时常合并有心血管疾病、代谢综合征、肾脏疾病等。正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹的血清尿酸水平男性＞420 μmol/L（7 mg/dl），女性＞357 μmol/L（6 mg/dl）即为高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）。目前评估降尿酸疗效的主要指标是血清尿酸浓度，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议将痛风患者的尿酸控制6 mg/dl 以下，对于严重痛风（痛风石、慢性关节病、频繁发作）的患者，则建议控制在5 mg/dl 以下[1]，及时控制血清尿酸的浓度可以减少尿酸钠晶体沉积、减轻肾脏的损伤以及控制和延缓HUA 相关合并症的发生发展。近年来，随着对高尿酸血症发病机制的不断明确，根据不同作用靶点研发的药物种类繁多，主要分为3 类：尿酸生成抑制剂、促尿酸排泄剂以及促尿酸溶解剂。现就各类药物治疗情况展开综述，旨在为临床药物选择提供理论参考。
1 尿酸生成抑制剂
1.1 黄嘌呤氧化酶抑制剂 黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是嘌呤代谢中的限速酶，具有2 种形式：黄嘌呤脱氢酶（XDH）和黄嘌呤氧化酶（XO）。XOR 可以催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤，后者进一步氧化生成尿酸，与此同时也生成了2 种活性氧（ROS），即超氧阴离子（O2-）和过氧化氢（H2O2）。因此，黄嘌呤氧化酶抑制剂是治疗高尿酸血症的有效药物，其代表药物为别嘌醇、非布司他、托匹司他。
1.1.1 别嘌醇 别嘌醇是降尿酸药物治疗的基石，不仅可以减少血清尿酸的产生，同时还可以减少XOR合成尿酸过程中所产生的ROS，起到抗氧化应激的作用。该药物的每日剂量范围100～600 mg，应从低剂量开始，以减少其发生药物不良反应，每2～5 周增加1 次剂量50～100 mg[2]。别嘌醇活性代谢产物氧嘌呤醇主要由肾脏排泄，故针对肾功能不全患者应减少其使用剂量。别嘌醇可以引起严重皮肤不良反应（SCAR），其中包括皮疹、药物超敏综合征（DIHS），史蒂芬-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）[3]，研究证明携带HLA-B*5801 等位基因与SCAR 的易感性密切相关[4]，且肾功能衰竭是其危险因素。SCAR 在临床上很少见，但其死亡率高。推荐在HLA-B*5801 等位基因频率升高以及严重的别嘌呤醇超敏反应危险比升高的患者中筛查HLA-B*5801[5]，如患有3 级或更严重的患者，包括韩国人、我国汉族人口和泰国人。
1.1.2 非布司他 非布司他是一种新型选择性非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2009 年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗痛风患者的HUA，推荐剂量是80～120 mg/d，作为对别嘌醇不耐受的患者的有效替代药物，特别是对轻中度肾功能不全患者[5]。最新临床随机对照研究结果证实非布司他可能比别嘌呤醇更具有肾脏保护作用[6，7]。Liu X 等[8]研究报道非布司他20 mg/d 能维持83%CKD3～5 期患者血清尿酸水平的稳定，且使用非布司他治疗后血清尿酸水平的降低与肾功能的缓慢进展有关。另有研究显示[9]，非布司他可以延缓HUA 对肾功能损害的进展。但是，其肾脏保护作用的机制尚未得到充分研究。此外，非布司他的不良反应包括肝功能异常、腹泻、皮疹等，心血管事件是最常见的严重不良反应。目前不推荐使用非布司他治疗无症状高尿酸血症。
1.1.3 托匹司他 托匹司他以往称为FYX-051，该药对与XDH 和XO 均有抑制作用，当使用非布司他降尿酸疗效不佳者可以选择用托匹司他。该药2013年在日本经PMDA 批准40～160 mg/d 口服用于治疗高尿酸血症，包括痛风，但在我国尚未得到广泛使用。Ishikawa T 等[10]针对托匹司他的长期安全性及有效性进行一项为期54 周的前瞻性研究，该研究观察到使用托匹司他后痛风性关节炎、肝功能障碍和皮肤疾病的不良反应发生率分别为0.79%（34 例）、1.73%（75 例）和0.95%（41 例）；在给药第18 周和第54 周达到血清尿酸水平6 mg/dl 的受试者的发生率分别是43.80%和48.28%。另有研究表明托匹司他对肾脏具有保护作用，Hosoya T 等[11]研究评估了托匹司他对肾功能的影响，入选患者被随机分配接受托匹司他160 mg/d 或安慰剂治疗，结果表明在伴或不伴痛风的HUA 合并CKD3 期患者中，托匹司他160 mg/d 能有效降低血清尿酸水平，且具有降低蛋白尿的潜力，但仍需进一步临床研究验证这一功效。另有研究显示[12]，在有或没有痛风的HUA 患者中口服托匹司他58 周后血清尿酸水平显着降低，同时尿白蛋白/肌酐明显改善，但托匹司他和尿白蛋白减少的相关机制尚不清楚。
1.2 嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂 PNP 抑制剂可以降低次黄嘌呤的产生，进而降低黄嘌呤和尿酸盐的产生。乌地辛（Ulodesine 或BCX4208）是唯一正在研究中的PNP 抑制剂，2015 年乌地辛进入第二阶段研发，目前仍处于临床实验阶段[1]。
2 促进尿酸排泄剂
经肾小球滤过的尿酸约90%被肾小管重吸收，最后约10%随尿液排出体外，而尿酸转运蛋白是肾小管重吸收尿酸的关键。尿酸排泄剂主要作用于尿酸转运体，抑制肾小管对尿酸的重吸收从而提高其排泄量，降低血清尿酸水平[13]。代表药物笨溴马隆、丙磺舒、雷西纳德、多替诺雷等。
2.1 苯溴马隆 该药属苯骈呋喃衍生物，作用于尿酸转运蛋白1（URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（GLU9），干扰尿酸重吸收，从而降低血清尿酸的浓度，同时也可以促进MUS 晶体的溶解。此外，据报道笨溴马隆可以直接清除氧自由基，并可以对抗尿酸和Ang Ⅱ诱导的内皮细胞氧化应激[14]。成人起始剂量50 mg/d，1 次/d，早餐后服用[15]。其经肝脏代谢，故可用于轻中度CKD 患者，但对于肾小球滤过率＜30 ml/min，应避免使用。不良反应有消化道症状、皮疹和肝功能损害等，避免与其他肝毒性药物同时使用[16]。
2.2 雷西纳德（Lesinurad 或RDEA594）该药是一种选择性尿酸重吸收抑制剂，抑制尿酸转运蛋白URAT1 和有机阴离子转运蛋白4（OAT4）。2015 年美国FDA 已经批准雷西纳德200 mg/d 的剂量联合黄嘌呤氧化酶抑制剂用于治疗HUA 和痛风,而单药治疗引起血清肌酐升高和肾脏不良事件发生率较高，目前仍处于Ⅲ期临床试验中[17]。
2.3 多替诺雷（Dotinurad 或FYU-981）该药是一种新型的选择性尿酸盐重吸收抑制剂，并于2019 年11 月在日本获准生产和销售，可用于治疗有或没有痛风的高尿酸血症[17]，推荐剂量为2～4 mg/d[18]，有研究证明该药可用于轻至中度肾功能不全患者，且无需调整剂量[19]。
2.4 维立诺雷（Verinurad 或REDA3170）该药是临床上正在研发的促尿酸排泄药物，目前处于Ⅱ期临床实验阶段，对URAT 的抑制作用具有高度特异性[20]。维立诺雷降尿酸疗效显着，单次40 mg 剂量可使血清尿酸降低60%，同时尿酸排泄分数（FEUA）在给药后迅速增加，表明其作用机制是抑制肾小管对尿酸的重吸收实现[20]。另外，维立诺雷与非布司他的联合使用也被证明是有效的，但目前处于Ⅱ期临床试验阶段[21]。
2.5 其他 UR-1102 是一种选择性的URAT1 抑制剂，在卷尾猴模型研究中证实其促尿酸排泄作用强于笨溴马龙[22]，是极具前景的降尿酸药物，目前处于Ⅱ期临床实验阶段。2 型糖尿病的胰岛素增敏剂芳卤芬脂（Arhalofenate 或MBX-102），该药物是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAP-γ）的部分激动剂，也是口服有效的IL-1β 抑制剂，同时还可以抑制URAT1、OAT4 和OAT10 转运蛋白，是具有抗炎、降尿酸及降血糖三重作用的新型药物[23]。Steinberg AS 等[24]研究了芳卤芬脂联合非布司他降尿酸的作用，结果表明每天联合使用芳卤芬脂800mg 和非布司他80mg 可更大程度的降低血清尿酸水平，比这两种药物单一使用的疗效更佳。此外仍处于临床实验阶段的药物还有双醋瑞因（Diacerein 或AC-201）、左旋托非索泮、曲尼司特等[25]均作用于尿酸转运体。此外，还有丙磺舒是一种URAT1 和非选择性OATs 抑制剂，由于其药物相互作用和相关副作用较多，易致肾损害，目前已被淘汰[26]。
3 促进尿酸溶解剂
尿酸酶可以将尿酸降解为水溶性的尿素囊，更易经肾脏排出，随着人类的不断进化，尿酸酶发生基因突变，失去活性，导致循环中血尿酸浓度不断增高[27]。其代表药物为拉布立酶和普瑞凯希。
3.1 拉布立酶 该药已获得FDA 批准用于治疗和预防血液恶性肿瘤以及放化疗后肿瘤细胞大量破坏，细胞内核酸溶解释放所致的急性HUA，此时的血清尿酸通常高于12 mg/dl。FAD 批准使用剂量为0.2 mg/（kg·d），加入生理盐水50 ml 中，30 min 左右输完，持续5 d。鉴于拉布立酶治疗的高成本性，不断有研究报道使用单一固定剂量的拉布立酶（3～7.5 mg）不仅可以减少治疗费用，同时也能有效的使患者UA 水平正常化，但是，仍需要进一步的研究来确定所有患者治疗反应所必须的最佳单一固定剂量[28-30]。据报道其不良反应有头疼、恶心、呕吐及轻度过敏反应，严重不良反应少见。
3.2 普瑞凯希 普瑞凯希又称为培戈洛酶，一种猪重组聚乙二醇尿酸酶，ACR 和EULAR 均建议用于常规降尿酸治疗无效的慢性难治性痛风患者或对降尿酸药物不能耐受的痛风患者[31]。禁用于儿童、妊娠、哺乳期女性，不能与其他任何一种降尿酸药物合用。治疗方案是每2 周或4 周静脉输注8 mg，维持时间为120 min，至少连用6 个月，可使尿酸水平保持在6 mg/dl 以下[32]。该药物输液相关反应较为常见，建议使用抗组胺药和皮质类固醇药物进行预先用药[33]。
尿酸酶制剂作用机理是将尿酸转化为尿素囊，后者进一步分解成氨气被肾脏清除，此过程中会产生大量过氧化氢，如果不中和，会导致严重的氧化应激和溶血，而葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）可以去除过氧化氢[34]。一旦将尿酸酶制剂应用于G6PD 缺乏的患者，有可能出现严重的氧化应激和溶血，故在输液前应对G6PD 缺乏的高危患者进行筛查，且严格禁用于G6PD 缺乏患者。另外，虽然尿酸酶制剂疗效相比传统降尿酸药物好，但是不良反应较多、失效率高、需每2 周输液1 次且成本高，不良反应包括免疫原性反应、易诱发急性痛风以及输液相关反应等[35]，故在临床应用受限。
4 总结
别嘌呤醇是降尿酸的主要药物，但其所导致的严重不良反应限制了该药物的临床应用。随着人们对高尿酸血症的病理生理的研究不断深入，针对新的作用靶点的降尿酸药物正在不断的研发中，但目前我国常用的降尿酸药物仍然以别嘌醇、非布司他、笨溴马龙为主，而一些在其他国家已经上市应用的药物因缺少针对我国的临床实验，无法进一步明确其安全性及有效性，尚未在我国应用。新上市的药物仍有待在我国患者开展临床应用研究，明确其安全性和有效性，为该病患者提供更多的治疗选择。
