阿柏西普注射液治疗糖尿病性黄斑水肿的Meta 分析

王 菁，贾亚强，廖天奇，朱沛怡，梁 兰

（天津冠勤医药科技有限公司数据管理与统计部，天津 300457）

糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）中致盲的主要因素之一，其特征是血管通透性增加导致黄斑细胞外液体渗出和积累[1]。中国人糖尿病的发病率为9.7%～11.6%，其中5.2%～7.4%的患者合并DME，估计我国人群中DME 患者超过570万例[2]。医学界曾尝试多种干预性措施以治疗糖尿病视网膜病变，但仅有少数的诊疗方法被证实具有应用价值，如类固醇治疗、激光治疗或抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗。在抗VEGF 药物治疗的应用前，光凝术激光治疗是DME 的常用疗法，但激光光凝术仅可最低限度提高患者视力，并与引起视网膜光感受器破坏、激光视网膜瘢痕进行性扩大、脉络膜新生血管形成及中央凹下纤维化的不良反应有关。近年来随着抗VEGF 治疗方案的发展，相较于激光光凝术，抗VEGF 药物治疗DME 的临床疗效优势明显。我国、欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）均已将抗VEGF 药物治疗纳入诊疗指南中[3-5]。目前国内暂无阿柏西普生物类似药上市，仅依靠进口阿柏西普注射液，价格昂贵，导致VEGF 药物的渗透率仅为1.15%。阿柏西普注射液的适应证广，其生物类似药的开发显得尤为迫切。基于此，本研究通过Meta 分析，评价阿柏西普注射液治疗DME 的有效性及安全性，为临床治疗该病提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用主题词与自由词相结合的方式，经多次检索后确定检索策略。以“Eylea”“aflibercept”“Diabetic Macular Edema”“DME”和“VEGF”检索Medline、PubMed 数据库中所有文献以及FDA、EMA检索申报材料，以“艾力雅”“阿柏西普注射液”“糖尿病性黄斑水肿”和“VEGF”检索万方及中国知网数据库。检索时间截至至2020 年4 月20 日。对纳入文献的参考文献进行手工检索筛查。

1.2 纳入标准 ①研究对象：年龄≥18 岁，性别不限；按照ADA 的诊断标准，确诊为1 型或2 型糖尿病，且HbA1c≤12.0%；研究眼为糖尿病黄斑水肿导致的视力损害[6]。②研究类型：前瞻性随机双盲平行对照研究；③干预措施：试验组采用原研阿柏西普注射液，对照组使用黄斑激光光凝术治疗[7]；④给药方式：前2 个月每4 周给药1 次，然后每8 周给药1次，持续52 周。或者前2 个月每4 周给药1 次，然后每4 周给药1 次，持续52 周。⑤终点指标：8 周、20周、52 周BCVA 较基线变化值；52 周时BCVA 较基线改善大于15 个字母的比例；52 周时视网膜厚度较基线的变化。

1.3 排除标准 ①研究对象为糖尿病性黄斑水肿；②个案报道、综述、动物实验及PK 研究；③两组中任意一组样本量＜10 例；④大型研究中亚组分析；⑤数据不完整及重复发表的文献；⑥给药方式与计划开展的研究给药方式不一致；⑦试验药物为非原研产品；⑧在BCVA 较基线的变化图/表中，无8 周、20周数据的标准差。

1.4 文献筛选、资料提取和质量评价 由2 位作者分别独立按照纳入与排除标准进行阅读和筛选文献，同时对纳入的文献进行资料提取，意见有分歧时双方讨论解决，最终意见达成一致。从各文献提取的内容包括①纳入研究的基本信息，如第一作者、发表年份等；②研究类型及试验设计；③两组患者的基本情况，包括样本量，第8 周、20 周、52 周BCVA 较基线变化值均值标准差，第52 周视网膜厚度，第52 周BCVA 较基线改善字母数＞10、＞15 个字母的百分率，不良事件发生率、严重不良事件发生率、随访时间。质量评价采用Cochane 系统评价手册5.1 版RCT 质量得评价标准[8]，包括随机分配的方法、随机方案隐藏、盲法、结果数据的完整性，选择性报告研究结果等。

1.5 统计学分析 采用Stata16 软件对提取的资料进行统计分析。定量指标选用均值差及其95%置信区间表示，二分类指标选用比值比（OR）及其95%置信区间表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用I2对各研究进行异质性分析：若I2≤50%，则各研究结果间质性较小，采用固定效应模型；若I2＞50%，则各研究结果存在显着异质性，分析导致异质性得原因，如用药方式、年龄、性别、疾病严重程度等，对这些原因导致的异质性用亚组分析进行合并统计量的计算。若经这些方法分析和处理后，结果仍然有异质性，可采用随机效应模型，采用随机效应模型代替固定效应模型的方法进行敏感性分析。若分析结果没有本质性改变，则可靠性较好。

2 结果

2.1 纳入研究文献的基本特征及质量 按检索策略共检出相关文献2130 篇，剔除2082 篇非临床研究、综述等余下48 篇文献。通过阅读题目和摘要，根据纳入和排除标准，仅有2 篇文献入选。其中1 篇文献[9]包括1 个研究，2 个试验，每个试验有两个剂量（2Q4、2Q8），按4 项试验处理；另外1 篇文献[10]包括1 个研究，1 个试验，3 个剂量组（0.5Q4、2Q4、2Q8），按3 项试验处理，2 个研究共纳入1039 只眼，其中试验组708 只，对照组331 只。2 个研究主要终点指标均为第52 周时BCVA 较基线的变化值，鉴于目前阿柏西普国际和国内研发策略，常考虑8 或20 周时BCVA 较基线变化值作为主要终点指标，故本文采用Origin 9.0 软件对文献中8、20、52 周时图中数据进行提取，并进行分析。纳入研究的基本特点见表1，纳入文献偏倚风险评估见表2。

表1 纳入研究文献的基本特征

表2 纳入文献的偏倚风险评估

2.2 有效性分析

2.2.1 BCVA 较基线的变化值 7 项试验中有4 项试验（VIVID2Q4、VISTA2Q4、VIVID2Q8、VISTA2Q8）涉及8、20、52 周统计结果。对各个时间点异质性分析，8 周时I2=0，20 周时I2=0，52 周时I2=12.30%，采用固定效应模型，结果显示：在第8 周，试验组BCVA 较基线的变化值高于对照组（WMD=5.152，95%CI：4.300～6.005，P=0.000），见图1。在第20 周，试验组BCVA 较基线的变化值高于对照组（WMD=8.209，95%CI：7.234～9.185，P=0.000），见图2。在第52 周，试验组BCVA 较基线的变化值高于对照组（WMD=10.334，95%CI：9.134～11.535，P=0.000），见图3。

图1 两组第8 周BCVA 较基线的变化值比较

图2 两组第20 周BCVA 较基线的变化值比较

图3 两组第52 周BCVA 较基线的变化值比较

2.2.2 52 周时BCVA 较基线改善的字母数大于15个字母的比例 7 项试验中均有52 周时BCVA 较基线改善的字母数大于15 个字母的比例统计结果。I2=0，采用固定效应模型，结果显示：在第52 周，试验组BCVA 较基线的变化值大于15 个字母的比例高于对照组（OR=5.527，95%CI：4.087～7.473，P=0.000），见图4。

图4 两组第52 周时BCVA 较基线改善的字母数大于15 个字母比例比较

2.2.3 52 周时视网膜厚度较基线的变化 7 项试验中有 4 项试验（VIVID2Q4、VISTA2Q4、VIVID2Q8、VISTA2Q8）涉及52 周时视网膜厚度较基线变化的统计结果。I2=0.00%，采用固定效应模型，结果显示：在第52 周，试验组视网膜厚度较基线的变化值低于对照组（WMD=-120.305，95%CI：-138.086～102.523，P=0.000），见图5。

图5 两组52 周时视网膜厚度较基线的变化比较

2.3 安全性分析 对于眼部严重不良事件发生率，采用固定效应模型分析，结果显示：在第52 周，试验组患者眼部严重不良事件发生率低于对照组（OR=0.243，95%CI：0.078～0.755，P=0.014），见图6。

图6 两组眼部严重不良事件发生率比较

3 讨论

VEGF 被认为是最重要的新生血管生成刺激因子，在血管生成的调节中发挥核心作用，是目前新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（wAMD）和DME治疗的重要靶点。VEGF 是生长因子中的一个亚族，是参与血管生成的重要信号蛋白。其中，VEGF-A 是VEGF 通路中的主要信号因子，VEGFR-2 可与VEGF-A 结合，并激活血管再生的下游通路，但VEGF 过度表达的眼底血管会进一步生长，导致病变。抗VEGF 单抗可与VEGF-A 特异性结合，竞争性抑制VEGFR-2，从而减缓眼底新生血管的进展，达到治疗眼底疾病的目的。阿柏西普注射液活性成份为阿柏西普[11]。通过重组DNA 技术由中国仓鼠卵巢（CHO）K1 细胞生产的融合蛋白，该融合蛋白是由人血管内皮生长因子受体（VEGFR）胞外结构域（即VEGFR1Ig2 区和VEGFR2Ig3 区）与人IgG1 的Fc 结构域融合后形成的同源二聚体糖蛋白。

本研究显示：①与对照组相比，在各个时间点（8、20、52 周），试验组BCVA 较基线变化的值能有效改善；②52 周时，BCVA 较基线改善的字母数大于15 个字母的比例、视网膜厚度较基线的变化指标优于对照组；③安全性方面：试验组在眼部严重不良事件发生率上低于对照组。

由于本研究为二次研究，存在一定的局限性：①纳入的7 项试验中，研究样本量较少，其结果可能有一定的局限性；②对于一些较为罕见的不良事件，需要延长随访时间，同时对选择阿柏西普治疗的患者进行上市后监测；③8、20 周数据为软件从图中获得，存在不可避免误差；④本研究仅检索了中文与英文数据库，且检索的数据库较少，可能存在语种偏倚与数据库偏倚。

综上所述，阿柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效优于激光，尤其是阿柏西普可提高DME 患者的BCVA 较基线的变化值。在安全性方面，阿柏西普治疗的眼部严重不良事件发生率上低于激光。但因各个研究之间的试验组给药方式存在差异，本研究的结论需要更多的高质量随机临床对照试验进一步验证。