唐奇远，吴晓娟，赖晓娟，赖长祥，李知玉，周 旋，王 方

（深圳市第三人民医院肝病二科，广东 深圳 518000）

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染仍是目前最主要的公共卫生问题之一，全世界约有2.4亿HBV 感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝癌[1]。抗病毒治疗可延缓HBV 相关疾病的进展，减少肝硬化、肝衰竭、肝癌的发生及相关死亡。根据我国最新指南，对于慢性HBV 感染者，血清HBV DNA 阳性，ALT 持续升高（＞ULN）排除其他原因所致，建议进行抗病毒治疗[2]。目前主要的抗病毒药物包括核苷（酸）类似物（nucleoside analogues，NAs）和干扰素（interferon，IFN）两类。NAs 通过抑制逆转录过程抑制HBV的复制，大部分慢性乙型肝炎患者通过NAs 治疗可出现病毒学应答及生化学应答，但药物作用时间较短，仅在用药期间发挥作用，停药后容易出现病毒学复发[3-5]。IFN 则有直接抗病毒和免疫调节两方面作用，IFN通过加速前基因组HBV RNA 降解而抑制HBV 复制，同时也通过激活NK 细胞、促进TNF、IFN-γ 等分泌发挥免疫调节作用；IFN 持续时间较长，停药后仍可继续发挥免疫调控作用，疗程较短[3-5]。由于两者不同机制，理论上IFN 与NAs 联合治疗可能发挥协同作用。但目前对两者是否应联合应用尚存争议，基于此，本研究拟分析Peg-IFNa-2b 单药与Peg-IFNa-2b 联合NAs 治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎（chronichepatitis B，CHB）的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料与方法 收集2017 年1 月-2020 年12 月就诊于深圳市第三人民医院的HBeAg 阳性CHB 初治患者共69 例，根据治疗方案分为单药治疗组（30例）和联合治疗组（39 例）。两组年龄、性别及HBV DNA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经深圳市第三人民医院伦理委员会批准，批号：2018-（087）。患者及其家属自愿参与并签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较[n（%），]

表1 两组基线资料比较[n（%），]

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中的慢性乙型肝炎诊断标准；②HBeAg 阳性；③ALT＞1ULN；④年龄18～60岁；⑤Peg-IFNa-2 单药治疗≥48 周，或Peg-IFNa-2联合NAs（恩替卡韦ETV 或替诺福韦TDF）治疗≥48 周；⑥启动治疗时为CHB 初治；⑦在本院HIS 系统中可查到完整病例资料。排除标准：①合并其他肝病：其他肝炎病毒性（HAV、HCV、HDV、HEV）感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病；②伴有肝衰竭、肝硬化、肝癌或其他系统肿瘤。

1.3 药物及剂量 单药治疗组采用Peg-IFNa-2b（厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字S20174006，规格：135 μg/支或180 μg/支）治疗，1次/周；联合治疗组在此基础上联合恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格：0.5 mg/片；苏州东瑞制药有限公司，国药准字H20100129，规格：0.5 mg/片）或富马酸替诺福韦二吡呋酯片（葛兰素史克<天津>有限公司，国药准字H20130589，规格：300 mg/片；齐鲁制药有限公司，国药准字H20173185，规格：0.3 g/片）治疗，恩替卡韦用量为0.5 mg/次，1 次/d；富马酸替诺福韦二吡呋酯片用量为300 mg/次，1 次/d。

1.4 观察指标 收集两组治疗基线、12 周、24 周、48周的乙肝五项、HBV DNA、ALT、eGFR 等指标，比较两组HBV DNA 转阴率、HBeAg 转阴率、HBsAg 下降值、ALT 复常率及eGFR 变化。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计软件对原始数据进行统计分析。符合正态分布的计数资料用（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计数资料先进行log10对数转换后再采用（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用[n（%）]表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HBV DNA 转阴率比较 治疗12 周，两组HBV DNA 转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 周、48 周，联合治疗组HBV DNA 转阴率高于单药治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组HBV DNA 阴转率比较[n（%）]

2.2 两组HBeAg 转阴率比较 治疗12、24、48 周，两组HBeAg 转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组HBeAg 转阴率比较[n（%）]

2.3 两组HBsAg的动态变化比较 治疗12、24、48周，两组HBsAg 水平及HBsAg 下降值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组HBsAg的动态变化比较（，logIU/ml）

表4 两组HBsAg的动态变化比较（，logIU/ml）

2.4 两组ALT 水平及复常率比较 治疗12、24、48周，两组ALT 水平及ALT 复常率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组ALT 水平及复常率比较[，n（%）]

表5 两组ALT 水平及复常率比较[，n（%）]

2.5 两组eGFR 变化比较 两组eGFR 变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组eGFR 变化比较（，ml/min）

表6 两组eGFR 变化比较（，ml/min）

3 讨论

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的是通过持续抑制病毒，达到持续病毒学应答甚至HBV 清除的结果。NAs 和IFN 是国内外指南推荐的两类一线抗病毒药物。NAs 通过与细胞内源的dNTP 竞争结合抑制P 蛋白的活性来抑制新HBV DNA 链的合成[6]，但由于细胞内大量dNTP的存在，NAs 并不能完全抑制HBV 复制及阻止新感染肝细胞中cccDNA 形成[7]，因此需长期NAs 治疗以降低停药后复发的风险。IFN 一方面通过加速前基因组HBV RNA 降解而抑制HBV 复制[8]；另一方面通过调节天然免疫因子，如NK 细胞、TNF、IFN-γ 等发挥免疫调节作用[9]。由于两者作用机制不同，理论上两者联合治疗CHB可提高抗病毒的效果。

本研究比较了NAs 联合Peg-IFNa-2b 与Peg-IFNa-2b 单药治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的疗效差异，结果提示联合治疗组有更好的HBV DNA阴转率，与Lin S 等[10]的研究结果基本一致。治疗过程中HBsAg 下降是评估疗效的另一重要指标。IFN与NAs 联合治疗是否能加快HBsAg的清除，目前研究尚缺乏统一认识。Marcellin P 等[11]研究发现，与IFN 单药治疗相比，初始联合IFN 和NAs 治疗HBeAg 阴性CHB 并未加快48 周HBsAg的下降程度。Tangkijvanich P 等[12]研究发现，ETV+Peg-IFNa 可增加HBsAg 下降程度及HBsAg 清除率。还有研究发现，联合治疗虽可提高病毒学应答率，却并未改善HBsAg 水平。本研究中，联合治疗并未降低HBsAg水平。可能原因为：①基线病毒学不同：本研究中联合治疗组HBsAg 基线水平高于单药治疗组，可能是导致联合治疗组HBsAg 下降并未优于Peg-IFNa-2b单药治疗的原因；②联合NAs 并不能改善HBeAg阳性患者的HBsAg 水平和HBsAg 阴转。

综上所述，Peg-IFNa-2b 联合NAs 治疗可提高HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎的病毒学应答率，对临床上高病毒载量的CHB 患者，为尽快达到HBV DNA 阴转可予IFN 联合NAs 治疗。