黄钰雯 王春晖 李晓宇 吕迁洲

（复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032）

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,在我国恶性肿瘤发病率和死亡率均位居第一[1-2]。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%以上[3]，包括鳞癌、腺癌和大细胞癌。与小细胞癌相比，NSCLC细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，kras）突变是NSCLC中最常见的基因突变之一（腺癌中占20%～30%）[4]。kras基因编码鸟苷三磷酸酶（guanosine triphosphatase，GTPase），该酶通过耦合细胞膜生长因子受体与细胞内信号通路和转录因子起到调节信号转导的分子开关作用[5-6]。kras突变破坏GTPase内在活性,阻止GTPase激活蛋白将活性的鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate,GTP）转化为非活性的鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）[5-6]。kras突变通常与靶向治疗耐药性和肿瘤患者的不良预后有关[7]。kras突变存在种族差异，白种人的发生率（25%～50%）高于亚洲人（5%～15%）[4]。kras突变最早在肺癌中被发现，最常见的突变类型是G12C（41%）和G12V（(19%），也意味着无进展生存期更短[8]。其中krasG12C突变在13%的NSCLC、3%的结肠直肠癌和2%的其他实体肿瘤患者中可见[9]。对于kras突变NSCLC患者的治疗方案鲜有突破，化疗仍然是主要治疗手段[10]，如果一线治疗失败，后续治疗选择十分有限。

2021年5月28日，美国食品药品监督管理局宣布批准安进公司研发的Lumakras（sotorasib）上市，用于至少经过一次系统治疗且病情进展的kras基因G12C阳性非小细胞肺癌患者。sotorasib是全球首款针对kras基因突变的靶向药物，通过取代甘氨酸与krasG12C独特的半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白质锁定在非活性GDP结合状态，阻断下游信号传导，而不影响野生型kras[11]。本文将对sotorasib的基本信息、作用机制、药代动力学、药物相互作用、特殊人群用药、临床试验、用药注意事项、安全性等方面进行概述，以期为临床合理用药提供参考。

1 药物基本信息

sotorasib是RAS GTPase家族抑制剂，化学名：6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙基-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙基-2-烯基)哌嗪-1-基]吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，分子式：C30H30F2N6O3，相对分子质量为560.0。化学结构式见图1。

图1 sotorasib的结构式

sotorasib的pKa为8.06和4.56，溶解度随pH升高而减小。sotorasib为口服薄膜包衣片，每片含有120 mg活性成分。辅料包括微晶纤维素、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄[11]。

2 作用机制

sotorasib通过与P2 pocket的独特相互作用，特异性地、不可逆转地抑制krasG12C，其是RAS GTPase的一种肿瘤限制性突变致癌形式，是参与肿瘤细胞生长和存活的细胞内信号通路的重要中介物。sotorasib与krasG12C的独特半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白质锁定在非活性GDP结合状态，阻断下游信号传导。sotorasib仅在krasG12C肿瘤细胞系中阻断kras信号传导、抑制细胞生长并促进细胞凋亡。sotorasib对krasG12C在体内和体外均有抑制作用，具有最小的可监测脱靶活性。在小鼠肿瘤异种移植模型中，sotorasib可使肿瘤消退，并延长生存期，这种作用与抗肿瘤免疫性相关。

3 药代动力学

sotorasib在每日一次180 mg至960 mg剂量范围内表现出非线性的、时间依赖的药代动力学特点。稳状下各剂量之间有相似的全身暴露（即AUC0-24h和Cmax）。薄膜衣片和在水中预分散的薄膜衣片的全身暴露量类似。血药浓度达峰中位时间（Tmax）为1 h，血药浓度在22 d内达到稳态，稳态表观分布容积（Vd）为211 L（CV：135%）[12]。sotorasib血浆蛋白结合率为89%。平均终末消除半衰期为5 h。每日一次960 mg给药时，稳态表观清除率为26.2 L/h（CV：76%）。sotorasib的主要代谢途径为与CYP3As的非酶结合和氧化代谢，其74%经粪便排泄（其中原型占53%），6%经尿液排泄（其中原型占1%）[11-12]。年龄、性别、种族、体重等差异、轻中度肾功能或肝功能损害对其药代动力学均无临床统计学意义。

4 药物相互作用

禁食状态下单剂量sotorasib与多剂量奥美拉唑合用时，Cmax降低57%，AUC降低42%；进食状态下合用则Cmax降低65%，AUC降低57%[13]。在进食状态下服用单剂量sotorasib前10 h和后2 h给予单剂量法莫替丁，Cmax降低35%，AUC降低38%[11]。所以sotorasib应避免与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等抑酸药合用，如果确需合用，建议在抑酸药使用前4 h或使用后10 h服用。

sotorasib应避免与强效CYP3A4诱导剂合用，与多剂量利福平合用可使sotorasib的Cmax降低35%，AUC降低51%[14]。也应避免与CYP3A4底物合用，以免导致后者治疗失败，如sotorasib可使咪达唑仑Cmax降低48%，AUC降低53%[11]。必须合用时应增加CYP3A4底物剂量。sotorasib与P-gp底物（地高辛）合用可使地高辛Cmax升高91%，AUC升高21%，增加其不良反应甚至导致严重毒性，应避免合用[11]。

5 临床研究

一项评估sotorasib治疗携带krasG12C突变晚期实体瘤患者的多中心、开放性1期临床试验[7]共纳入129例患者，其中59例为NSCLC患者。NSCLC亚组患者被分为4组，每天给予不同剂量sotorasib：180 mg（3例）、360 mg（16例）、720 mg（6例）和960 mg（34例），每个治疗周期为21 d。连续给药直至疾病进展、出现不可耐受不良反应、患者撤回知情同意书或研究结束。NSCLC亚组中位随访时间为11.7个月。所有剂量组均有应答，总应答率（overall response rate，ORR）为88.1%，其中19例（32.2%）为部分缓解（PR），33例（55.9%）为病情稳定（SD）。960 mg剂量组34例患者中，ORR为91.2%，其中12例（35.3%）为PR，19例（55.9%）为SD，1例PR患者接近完全缓解（CR）。中位起效时间为1.4个月，中位无进展生存期为6.3个月，中位缓解持续时间为10.9个月，19例PR患者中，缓解持续时间≥3个月为11例（57.9%），≥6个月为6例（31.6%），≥9个月为5例（26.3%）。最常见的不良反应为腹泻（29.5%）、乏力（23.3%）和恶心（20.9%），3级或以上不良反应包括转氨酶水平升高、腹泻、贫血、肝炎、低钠血症和淋巴细胞计数减少。2例患者发生严重不良事件，1例发生4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，1例因发生3级ALT和门冬氨酸氨基转氨酶（AST）水平升高而停止治疗。

一项单臂、多中心、开放性2期临床试验（NCT03600883）评估了sotorasib单药二线治疗（已接受过免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗）局部晚期或转移性krasG12C突变NSCLC患者的有效性和安全性[15]。试验共纳入126名患者，其中2例因基线无影像学可测量病灶未纳入有效性分析。所有患者肿瘤组织中均存在krasG12C突变，检测112例患者的血样，70%患者（78/112）发现krasG12C突变，28%患者（31/112）未发现krasG12C突变，3例检测失败无法评估。124例患者ORR为80.6%，其中4例（3.2%）为CR，42例（33.9%）为PR，54例（43.5%）为SD。中位无进展生存期为6.8个月，中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为12.5个月。46例获得客观缓解的患者中，缓解持续时间≥3个月占90.5%，≥6个月占70.8%，≥9个月占57.3%。126例患者中88例（69.8%）发生治疗相关不良事件，最常见的为腹泻（31.7%）、恶心（19.0%）、转氨酶升高（15.1%）和乏力（11.1%）。其中25例患者发生3级事件（19.8%），1例患者发生4级事件（0.8%），3级或以上不良反应主要包括ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶水平升高和腹泻。28例（22.2%）患者因治疗相关不良事件调整剂量，9例（7.1%）患者终止治疗。

基于2期临床试验中sotorasib对krasG12C突变NSCLC患者带来快速而持久的临床获益，一项比较sotorasib与多西他赛治疗经多线治疗、局部晚期、不可切除或转移性krasG12C突变NSCLC患者（NCT04303780）的3期临床试验正在开展[16]。此外，sotorasib在联合治疗方案中的作用（NCT04185883）以及哪些患者可以从sotorasib一线治疗中获益的研究也将展开[16]。

6 用药注意事项及警示

sotorasib最常见的不良反应包括腹泻、恶心、乏力、肌肉骨骼疼痛、肝毒性和咳嗽。sotorasib最严重的不良反应包括肝毒性（药物性肝损伤和肝炎）和间质性肺炎。尽管3级或以上肝毒性发生率（1.4%）不高，但3级或以上转氨酶水平升高发生率为6.6%，7.0%患者因ALT/AST水平升高导致剂量调整或中断治疗，2.0%患者因ALT/AST水平升高而终止治疗，还有5.0%的患者因肝毒性接受糖皮质激素。因此建议定期监测肝功能（ALT、AST和总胆红素），治疗前3个月每3周进行一次，然后每月一次，对于出现转氨酶和/或胆红素水平升高的患者需检测更频繁，并根据不良反应严重程度，减少剂量、中断或永久停用sotorasib。间质性肺炎发生率为0.8%，但所有病例发生时均为3级或4级，1例患者死亡。首发中位时间为2周，0.6%患者因间质性肺炎停用sotorasib。应监测患者是否出现新发或恶化的肺部症状（如呼吸困难、咳嗽、发烧等），对疑似患者，应立即停用sotorasib，如果在鉴别诊断过程中未能发现其他潜在病因，则应永久停用sotorasib。

7 结语

kras突变的患者自1984年被发现以来均被认为无药可用，sotorasib获批上市改变了多年来没有针对此靶点有效药物的现状，在krasG12C突变NSCLC患者已表现出不错的疗效和良好的耐受性。但其在krasG12C突变结直肠癌患者中应答率较低，预先联合表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗可提高这类患者的krasG12C抑制效果[17-18]。Sotorasib在其他krasG12C突变实体瘤中的疗效仍有待更大规模的临床研究进行评估和观察。