朱晓春 徐玲玲 黄瑾 徐熠 刘静 朱全刚 黄乾元
（1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科 上海 200437；2.同济大学附属皮肤病医院药剂科 上海 200443）
中药膏方药作为祖国传统医学四大剂型之一，近年来一直被人们所推崇，中药膏方是以中医理论为指导，辨证论治为基础，强身疗疾相结合，疗效明显，服用方便的中药制剂。“冬令进补”的中药膏方目前尚无统一规范的质量标准，根据“一人一方”建立“一方一质标”显然并不合理[1-3]。因此，建立传统中药膏方质量标准显得尤为重要。本文参照中国药典（2020 版）四部煎膏剂剂型通则[4]，围绕处方得膏量的多少[5-6]，本文通过实验和对上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院（以下简称“我院”）2 000 例膏方样本的检测，探讨中药膏方质量标准，旨在为建立行业规范提供参考。
1 材料与方法
1.1 材料
阿胶（东阿，山东东阿阿胶股份有限公司生产，批号：1611001）、阿胶（福牌，山东福牌阿胶股份有限公司生产，批号：15040262）、阿胶（神象，新疆金胡杨药业有限公司生产，批号：20170601）、鹿角胶（湖南东健药业有限公司生产，批号：20151202）、龟甲胶（湖南东健药业有限公司生产，批号：20161001）、鳖甲胶（河南省四方药业集团有限公司生产，批号：160207）、黄明胶（山东东阿阿胶股份有限公司生产，批号：1408001）作为实验室膏方胶类单味品种小样本。
随机抽取2017 年11 月—2018 年1 月我院大生产中的膏方样本2 000 例作为膏方大样本。
1.2 仪器
电子天平（德国赛多利斯集团生产，型号：Sartorius BP110S）；托盘扭力天平（上海第二天平仪器厂生产，型号：TN100）。
1.3 方法
1.3.1 外观性状观察
对2 000 例膏方大样本的外观进行观察。
1.3.2 相对密度测定
1）清胶相对密度及范围确定（实验室） 分别称取阿胶（东阿）、阿胶（福牌）、阿胶（神象）、鹿角胶、龟板胶、鳖甲胶、黄明胶细粉各20 g，各加60 mL 蒸馏水，在实验室按照工艺进行收膏至相同稠度（以经验判断），用比重瓶法测定相对密度。
2）清胶相对密度范围的确定（大生产） 根据2 000例膏方样本的收膏稠度的差异分类，用比重瓶法测定相对密度。
1.3.3 不溶物考察
分别对2 000 例膏方大样本进行不溶物考察，参照中国药典（2020 版）[4]规定方法：选取样本5 g，加热水200 mL，搅拌使溶化，放置3 min 后观察是否存在不溶物。
1.3.4 微生物限度
参照中国药典（2020 版）四部通则[4]中的微生物计数法（通则1105）、控制菌检查法（通则1106）、非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查等，微生物限度应符合规定。
1.3.5 得膏量测定
1）不同胶类性质和贡献差异的比较 分别称取阿胶（东阿）、阿胶（神象）、阿胶（福牌）、鹿角胶、龟板胶、鳖甲胶、黄明胶等细粉各20 g，各加60 mL 蒸馏水，收膏到相同程度，冷却后称重并用比重瓶法测定相对密度。
2）胶类贡献系数的实验 取不同量的阿胶，分别加入60 mL 黄酒进行溶解，并收膏至不同程度，冷却后称重并用比重瓶法测定相对密度。
3）糖的贡献系数的实验分析 取不同量的阿胶和糖，分别加入60 mL 黄酒进行溶解，并收膏至不同程度，冷却后称重并用比重瓶法测定相对密度。
4）药材的贡献系数分析 根据药材的成分，结合实际生产经验对药材煎出量的积累，将药材分成8 个等级。每个级别选择代表性药物3 味，依照实际生产工艺，进行实验小样试验，取其均值作为该级别药材的贡献系数。
5）不同生产控制条件下的膏方成品质量评价 不同生产控制条件下，膏方成品的质量有所不同。小样生产由实验人员精确控制每个操作环节进行膏方加工。放大生产由实验人员监控重点步骤，生产人员参与膏方大生产由生产人员按照规范进行膏方生产。
6）不同操作人员生产的膏方成品质量评价 随机抽取不同操作人员生产的膏方成品，应用得膏量质控方案对其进行评价。
7）质检发现有问题的膏方成品质量复评 对质检人员在检验过程中，凭经验判断膏方成品得膏量不合格的成品，应用得膏量质控方案进行质量评价。
8）对患者投诉的膏方成品质量评价 对患者投诉其加工的膏方成品量太少的3 例，应用得膏量质控方案进行评价。
2 结果
2.1 外观性状
2 000 例膏方大样本均为半流体，其中72 例样本有结粒现象，均有添加固体细料（如核桃仁、桂圆肉等）；2 000 例均无焦臭、异味，无糖结晶析出（表1）。
表1 2 000例外观性状考察情况
2.2 相对密度
2.2.1 清胶相对密度确定（实验室）
5 种胶类在同条件下的相对密度均无明显差异，均可认同为阿胶（表2）。
表2 同条件下不同胶类的相对密度比较
2.2.2 清胶相对密度范围的确定（实验室）
相对密度的大小直接关系到中药膏方得“厚”与“薄”，越厚相对密度越大，越薄相对密度越小。本研究中，不成型样本的相对密度约1.337；近焦样本的相对密度约1.443；实验室清胶成品的相对密度合格范围为1.359 ～1.435（表3）。
表3 实验室清胶成品相对密度范围
2.2.3 清胶相对密度范围的确定（大生产）
结果表明，大生产样本的成品膏方相对密度合格范围校正为1.342 ～1.439（表4）。由此，可将膏方的相对密度范围定为1.342 ～1.439，这与通常认为煎膏剂的相对密度约为1.40 比较相符。
表4 大生产中膏方成品的相对密度范围
2.3 装量
传统膏方通常以“一锅端”的形式，不涉及装量标准。但随着新包装形式如分剂量小包装等的出现，这就需要装量控制标准。
根据中国药典（2020版）[4]中的照最低装量检查法（通则0942）对煎膏剂的装量标准规定：标示装量在20 g（mL）以上至50 g（mL）的半固体，平均装量不少于标示装量，每个容器装量不少于标示装量的95%，即不少于23.75 g。
我院膏方小包装重量标示量为25 g，实际装量在24.76 g ～25.12 g 之间，平均装量为25.04 g。
2.4 不溶物
2 000 例样品中仅68 例有固体不溶物。经分析，此68 例样本均为添加细料粉末（珍珠粉、山参粉、羚羊角粉、核桃肉），这与药典对煎膏剂的标准规定相符。膏方不溶物标准定为：不得有焦屑等异物；加药材细粉的应在加入细粉（或固体辅料）前检查不溶物，加入细粉（或固体辅料）后可不再检查。
2.5 微生物限度
2 000 例膏方样本的微生物限度均符合规定。
2.6 得膏量
2.6.1 不同胶类性质和贡献差异的比较
5 种胶在同条件下（成膏相对密度接近）的成品重量无差异，表明不同胶类对成品膏方的重量贡献相同。
2.6.2 胶类贡献系数的实验
贡献系数f胶与胶的重量无关，为一常数。收膏程度不同，贡献系数不同。
2.6.3 糖的贡献系数的实验分析
糖的贡献系数与收膏程度无关，为一常数。糖贡献系数均值为1.10±0.16。实验室贡献系数为冷却后测定得到，在监控热膏中间体时，热测重量应加上挥发水分重量，贡献系数要相应增大一些。因此预测实际生产热测成品膏重时，计算中采用的系数f糖＝1.15。
2.7 药材的贡献系数分析
不 同等级的药材的贡献系数均不同。由此可得不同药材对膏方药的贡献不同。
2.7.1 辅料的贡献系数的分析
辅料分2 类：粉末状辅料和固体块状辅料。粉末状类：有一定的吸收水性，可参照药粉类；但由于它只是一种药物的原药材粉末，成分相对单一，吸收性相对弱于提取的药粉，根据实际生产经验判断粉末状辅料贡献系数f辅1为1.3。固体块状类：根据实际生产经验判断其贡献系数f辅2为1.1。
2.7.2 不同生产控制条件下的膏方成品质量评价
条件控制得越精细，误差越小，优质产品和合格产品越多；条件控制得有偏差，误差越大，不合格产品便越多。
2.7.3 不同操作人员生产的膏方成品质量评价
通过对不同操作人员生产的膏方成品质量评价的比较，发现不同操作人员生产的膏方成品质量差异很大，这提示参与膏方生产的操作人员必须经过岗前培训并能熟练操作，且人员也应相对固定。
2.7.4 质检发现有问题的膏方成品质量复评
应用得膏量质控方案评价结果显示：2、3 和5 号是合格产品（其中3 号是优质产品）；1 号和4 号是不合格产品；6 号是需复核产品，后经复核判断为不合格产品。对质检经验判断结果与质控方案判断结果不相符的3 例（2、3 和5 号）膏方，精确控制生产条件，重复生产，比较第二次生产与预测重量的误差。结果显示第二次生产误差相近，应用得膏量质控方案评价均是合格产品。由此可得，得膏量质控方案对得膏量的判断优于经验判断，可用于常规经验估算结果的复查与核准之用，有利于正确评价膏方的质量。
2.7.5 对患者投诉的膏方成品质量评价
2 号是不合格产品；1 号和3 号是需复核产品。经复核判断1 号为合格产品，3 号为不合格产品。对患者投诉的3 例膏方，精确控制生产条件，重新进行一次生产，比较第二次生产与预测重量的误差。结果显示，1 号2次生产误差几乎没变化，均评价 为合格产品。2 号和3号第二次生产的误差均变为正误差，且评价为良好产品。提示2 号和3 号在第一次生产中存在操作误差，造成得膏量不合格。
2.7.6 得膏量的预测公式
上述主要因素的探讨分析后，可得到膏方得膏量预测的公式为：
该得膏量预测方案能反映膏方实际得膏量且有利于解决膏方加工的疑问或争议。
3 结论
根据上述检测结果，本文建立质量标准如下：
1）外观性状 外观性状标准确定为半流体制剂，不得有结粒现象，无焦臭、异味，无糖的结晶析出。若另加入固体辅料，则不再检查外观性状。
2）相对密度 膏方的相对密度范围定为1.342 ～1.439。
3）装量 膏方小包装重量标示量为25 g，平均装量不少于标示装量，每个容器装量不少于标示装量的95%，即不少于23.75 g。
4）不溶物 膏方不溶物标准定为：不得有焦屑等异物；加药材细粉的应在加入细粉（或固体辅料）前检查不溶物，加入细粉（或固体辅料）后可不再检查。检查方法参照中国药典。
5）微生物限度 参照中国药典（2020 版）四部通则，符合微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）中的检查规定。
6）得膏量 膏方得膏量预测的公式为：
4 讨论
4.1 膏方得膏量计算程序的应用
根据前期建立的膏方制作工艺及质量标准，本团队探索研究了影响膏方得膏量的关键因素，并在此基础上，我院自主研发了膏方计算程序系统V1.0（软着登记号：2020SR0183467），经验证，该软件能有效反映处方中膏方的得膏量。
该软件的设计目的是应用于临床医师在开具中药膏方处方时，辅助计算所含药物的种类与重量在膏药煎制后所能得到的煎膏总量以及判定是否满足最低得膏量标准。本软件的主要功能是借助计算机软件的形式将影响中药膏方最终得膏量的五大因素（中药饮片、胶类、糖类、辅料类、误差因素）集中在同一界面上，提示医师在开具中药膏方处方时应考虑的5 个部分（图1）。若医师在选择输入内容时漏项或输入错误，则会提示医师发生问题，能使医师在开具中药膏方处方时避免遗漏。在所有项目选择输入完成后，软件会根据膏方得膏量计算公式计算并显示医师所开具处方的最终得膏量，并将其与最低得膏量标准比较，提示医师所开具的处方是否存在问题。这些基本功能有助于加强临床医师开具处方的能力，同时也可以简化实际应用时的计算耗时。该软件除了实际应用时的基本输入计算功能，还提供了编辑上述五大因素对中药膏方得膏量影响能力的功能。这些膏方得膏量计算公式中基本参数的编辑功能有助于各类数据的及时添加、矫正，是确保该软件正确应用、支持该软件不断扩展的重要保障。为了便于医疗行业从业者掌握与使用，软件以Excel 电子表格代替数据库功能，使得相关使用人员可以自行编辑。该软件的开发应用有助于中药膏方处方现代化发展，是便利医师、服务研究的重要基石。
图1 膏方计算程序系统界面
4.2 综合误差因素的探讨研究
结合实际生产，其他引起损耗的因素主要包括：沉淀、浓缩液粘锅、胶类粉碎、辅料粉碎和灭菌、包装时容器的黏附和冷却过程中的水分挥发的损耗。在固定工艺下，进行精确控制条件下的小样生产，确定各因素的损耗量，相加为综合损耗。对得膏量预测的公式矫正，得到膏方得膏量预测的公式
膏方成品质量最终表现在制剂层面上的形式为成品得膏量的合理性，即是否稳定和可控。只有真正实现膏方成品制剂的“稳定、可控”，才能从根本上保证膏方的质量，从而保证膏方的疗效。本研究通过全面分析膏方处方组成和生产全过程中的影响因素，初步建立了膏方得膏量理论预测方案。应用结果表明，本研究建立的膏方得膏量理论预测方案能相对客观地体现生产的具体情况，反映膏方成品的质量。与经验分析评价相比，更全面和准确，具有科学性和可行性。
在患者投诉的膏方成品质量评价中，对1 号复核判断和分析过程时发现其处方中草类药比例高于其他处方，药液得量比例低，可能是因为草类药吸水量大于其他药材，造成药液损耗增加。减少草类药吸水量损耗误差，可采用压榨工艺解决，证明了将压榨工艺加入膏方加工工艺中的必要性。
