转移性肾癌靶向药物治疗的预后因素和相关模型

郑克文，李汉忠，李永强

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京100730

靶向药物的应用对转移性肾癌 (metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的治疗具有里程碑式的意义。美国食品药品监督管理局批准的6种治疗晚期肾癌的靶向药物，分别为舒尼替尼、贝伐单抗+α干扰素、帕唑帕尼、替西罗莫司、依维莫司和索拉非尼，这些分子靶向药物的作用靶点涵盖血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)等。肾癌对放化疗不敏感，对免疫治疗的反应率只有5%～20%。mRCC免疫治疗的中位总生存期 (overall survival，OS)约12个月［1］，而最近的舒尼替尼治疗mRCC三期临床试验的中位OS是26.4个月［2］，显着优于免疫治疗。mRCC的治疗越来越需要准确预测治疗效果和疾病的预后。肿瘤的反应率、无进展生存期 (progression-free surial，PFS)和OS可以作为预测的指标。本文主要对近年关于mRCC靶向治疗的预后因素和模型进行综述。

预后因素

解剖学因素 在局限性肾癌中，解剖学因素如肿瘤大小、肾周脂肪、肾静脉或肾上腺浸润等通常被用来作为重要的预后因素，但是一旦发生转移，原发灶肿瘤的局部解剖学特点对预后的意义就不十分重要了［3］，但这存在争议。肾静脉或下腔静脉瘤栓对手术的难度和出血量有重要的影响，但却不是肾癌的独立预后因素。

抗血管生成药物，主要是抑制新生血管和使肿瘤中央坏死。因此，有时很小的肿瘤缩小或肿瘤可见坏死即有显着的临床益处。实体瘤疗效评价标准虽然被广泛用于影像学评估实体肿瘤的治疗反应，但是却无客观指标测量治疗后CT或核磁共振影像中病变的衰减。肾癌靶向药物治疗后，瘤体中间的坏死往往是靶向药物治疗有效的表现［4］。

最新研究认为肿瘤负荷在mRCC中发挥独立预测预后的作用［5］。肿瘤体积每增加1 cm使引起进展的风险增加4.5%和死亡风险增加5.0%。肿瘤体积低于中位数12.8 cm的患者平均PFS为5.6个月，与之相比，肿瘤体积在中位数以上的患者平均PFS为4.2个月。早期的纪念斯隆凯特琳癌症中心 (memorial Sloan-Kettering cancer center，MSKCC)预后系统认为没有行原发灶的肾切除是独立的不良预后因素。转移瘤切除也已被确定为一个独立预后因素。肺转移适合手术时，应切除肺转移瘤。多发性病灶和相关淋巴结转移，当手术可完全切除时，中位5年生存率可达到40%。在骨转移的mRCC中，脊柱的转移通常被认为是预后不佳的因素。在脑转移中，手术切除后5年生存率仅12%。不管转移的部位，手术完全切除是预后良好的预后因素。

组织学因素 mRCC的组织学预后因素主要包括病理亚型和是否存在肉瘤样成分。病理亚型在免疫治疗时代被确认为一个重要的预后因素。但是在抗血管生成药物中，病理亚型对预后的重要性并不十分确定。由于肾细胞癌 (renal cell carcinoma，RCC)血管丰富，故适合使用抗血管生成药物如VEGF抗体和血小板衍生的生长因子受体 (platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)或mTOR抑制剂。肾癌中希佩尔-林道 (Von Hippel-Lindau，VHL)基因失活导致缺氧诱导因子 (hypoxia-inducible factor，HIF)积累，导致下游基因活化致使VEGF和PDGF的过度表达。在高达80%的肾透明细胞癌中VHL基因失活，而在乳头状肾细胞癌或嫌色肾细胞癌中一般不失活。然而，HIF和VEGF在所有的肾癌组织亚型中都过度表达。HIF和VEGF的过度表达不全依赖于VHL途径，也可通过受体酪氨酸激酶(KIT基因)途径。嫌色肾细胞癌中KIT基因上调［6］。这可解释酪氨酸激酶抑制剂在非透明肾细胞癌也有疗效。约13%的乳头状RCC有c-Met通路异常。有报道称磷酸酶和张力蛋白同源物、c-Met通路、Birt-Hogg-Dubé蛋白在 mTOR的激活中发挥作用［7-8］。Choueiri等［9］分析舒尼替尼或索拉菲尼在41例乳头和/或12例嫌色RCC的治疗效果，虽然反应率和PFS不如透明细胞肾癌，但是舒尼替尼比索拉非尼对乳头状瘤更有效。Dutcher等［10］研究西罗莫司在不同组织类型的mRCC患者的疗效，结果显示其在透明细胞和非透明细胞组织学同样有效。转移性肉瘤样肾细胞癌预后极差，中位OS不超过3～10个月［11］。Golshayan等［11］报道VEGF靶向治疗转移性肉瘤样RCC有一定程度的疗效，但多数是在透明细胞组织为主要成分且肉瘤样成分占少数成分的肾细胞癌。

临床和生化因素 mRCC最重要的临床预后因素是体力状态评分:卡氏状态评分或美国东部肿瘤协作组体力状态评分［12］。其他临床预后因素包括:是否行原发灶肾切除术、从原发灶肾切除术到药物治疗的时间及从确诊到治疗的时间［4］。

肾癌的免疫治疗最主要的生化预后因素包括:血红蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、中性粒细胞或血小板计数和血沉或C-反应蛋白［1］。一项针对靶向疗法治疗患者的研究证实，中性粒细胞减少和血小板减少可能是索坦治疗肾细胞癌的疗效预测因子，中性粒细胞降低≥2级患者OS明显长于降低＜2级患者［13］。

血压升高及手足皮肤反应均为索坦治疗的预测因子［14-15］。索坦治疗后手足皮肤反应者的PFS显着长于无手足皮肤反应者，索坦治疗后手足皮肤反应者的OS显着长于无手足皮肤反应者［15］。

分子学因素 由于靶向药物作用于特定的分子靶点，故测试这些靶点可以作为潜在的预后标志物。例如，VEGF基因家族，碳酸酐酶IX、VEGF-R、PDGF-R和VHL状态是探索VHL通路在透明细胞癌中的候选标志物［16］。pAkt蛋白、张力蛋白同源物、P27和PS6等分子可以作为探索mTOR通路在透明细胞和非透明细胞肾细胞癌的分子标记物［17］。

血液样本中可溶性VEGFR的测量值对预后有一定的潜在价值。Deprimo［16］报道显示，在肿瘤客观缓解的患者相比那些疾病稳定或疾病进展的患者，血清中VEGF、VEGFR-2和VEGFR-3水平波动较大，对肾癌靶向治疗的疗效有一定的指示意义。

Tran等［18］为了评估细胞因子和血管生成因子的血浆浓度对帕唑帕尼治疗效果的预测价值，经过确认分析，发现白细胞介素6、白细胞介素8、VEGF、骨桥蛋白、E-选择素和肝细胞生长因子与帕唑帕尼治疗后肿瘤缩小程度以及PFS密切相关。

此外，有学者对单核苷酸多态性与靶向药物的治疗做了相关研究。Garcia-Donas等［19］研究显示VEGFR3的rs307826位点的AA型较AG型患者中位PFS显着延长，rs307821位点的GG型较GT型患者中位PFS显着延长，CYP3A5的rs776746位点的GG型较GC型患者因药物毒性减量的风险下降73%。

预后模型

预后模型的原理是将各个独立的因素整合起来，以提高预测的准确性。

2002版的MSKCC分类系统是当前使用最广泛的肾癌预后模型。最近更新的欧洲泌尿外科协会关于mRCC的治疗指南建议使用2002年的MSKCC分类系统预测mRCC靶向治疗的预后。MSKCC的不利预测因素是Karnofsky状态评分＜80%、乳酸脱氢酶＞1.5倍正常值、血红蛋白 (男＜13 g/L，女＜11.5 g/L)、血清钙＞10 mg/dl、确诊到全身治疗的时间＜1年，并根据是否有0个、1～2个或3～5个不利的因素被分为好、中、差3个层次，3个组经过靶向药物治疗后的中位OS分别为22、11.9和5.4个月［20］。

2009年，Heng等［21］根据645例接受 VEGF靶向治疗的mRCC患者的相关数据建立了一个预后预测模型，称为转移性肾癌数据库联盟模型。结果显示MSKCC模型的5个预测因子中的4个 (血红蛋白浓度、血清钙浓度、Karnofsky状态评分和确诊至接受全身治疗的时间)能有效的预测接受VEGF靶向治疗的肾细胞癌患者的生存情况。中性粒细胞计数和血小板计数增加也是生存期预测的独立预测因子。根据这6个预后风险因素 (风险比为1.27～12.08)中是否有0个、1～2个、3个以上因素分成低危组、中危组和高危组。其后对来自13家中心的1 028例患者进行数据分析后得出低危组、中危组和高危组的中位OS分别为43.2、22.5和7.8个月，该模型的外部有效性验证一致性指数为0.664(95%CI=0.639 ～120.689)［22］。

此外，其他几个准确性较高的mRCC预测模型还有:克利夫兰临床基金会模型、法国免疫治疗小组分类模型和国际肾癌工作组模型［22］。克利夫兰临床基金会模型的风险因素包括ECOG评分、从诊断到治疗时间、血浆钙浓度、中性粒细胞计数和血小板计数，其低危组为小于2个危险因素，中危组为2个危险因素，高危组为大于2个危险因素。法国模型的风险因素包括ECOG评分、从诊断到转移时间、转移部位数量、肝转移，其低危组为ECOG评分0分而且无转移，高危组为肝脏转移或其他部位1年之内转移，或ECOG评分＞1，其余均为中危组。国际肾癌工作组模型的危险因素包括ECOG评分、从诊断到治疗时间、转移部位数量、先前是否免疫治疗、血红蛋白浓度、血浆钙浓度、乳酸脱氢酶浓度、白细胞计数、碱性磷酸酶浓度，并根据这些危险因素计算用特定的方法评分，低危组评分≤－2.755，－2.755＜中危组评分≤－1.253，高危组评分＞－1.253。

综上，mRCC的治疗逐步从免疫治疗时代过渡到靶向治疗的时代，单一的预测因素无法准确预测mRCC全身治疗的预后情况。预后模型的建立使得对mRCC治疗后的预测更加准确，但是靶向治疗的各种模型也是从免疫治疗时代发展而来的，即使是Heng等［21］建立的数据库联盟模型其预测价值也仅为中度可靠。故有研究者建议在进行预后预测时需额外将患者的个体情况和肿瘤特异性的生物标记也纳入到考虑范围，他们认为这或许可以增加预后预测的准确性，这也是目前研究者正在努力的方向。

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