迟发型肝豆状核变性的临床特点分析

李　昆 刘　炜

迟发型肝豆状核变性的临床特点分析

李昆 刘炜

目的 分析迟发型肝豆状核变性（HLD）的临床特点。方法 回顾性分析12例迟发型HLD患者的临床症状、体征、影像学结果及治疗方案。结果 迟发型HLD患者均有较严重的肝脏损伤及神经精神症状，部分患者存在肾脏损伤，影像学检查提示其肝硬化比例高，颅脑均存在多部位病灶，脑萎缩比例高。经治疗肝脏损伤及中枢神经系统症状改善不明显而肾脏损伤改善明显，影像学治疗前后基本无变化。结论 迟发型HLD患者因病程长，铜在靶器官沉积时间长，对其造成较严重器质性损伤故治疗效果差，肾脏损伤治疗效果好考虑其铜沉积时间较肝脏及中枢神经系统短，所受损伤相对较轻。

肝豆状核变性 临床特点 治疗效果 影像学特征

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又名Wilson病（WD），是一种常染色体单基因隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B 基因突变导致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害［1］。其好发于儿童和青少年，少数迟至成年期，其发病年龄多在5～35岁，＞40岁发病者称为迟发型HLD［2］。既往文献对此类患者报道较少，故作者回顾性分析了本院既往诊治该类患者的一些临床特点，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 选择2006年1月至2014年9月在本院住院治疗的HLD患者227例，其中迟发型患者12例，占5.3%。12例中男9例，女3例；年龄42～68岁，平均年龄（53.4±9.3）岁。

1.2诊断分型标准 迟发型的定义为患者出现症状时年龄＞40岁（非诊断时的年龄）。HLD诊断标准参照2008年中华医学会神经病学分会制定的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》［3］，2008年之前的患者根据该指南重新诊断。

1.3治疗 上述患者均首先予二巯基丙磺酸钠治疗，具体为5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，1次/d，6d为1个疗程，2个疗程之间休息1～2d，连续6个疗程，之后予青霉胺750mg/d，分3次口服维持治疗。同时根据肝功能损伤情况予谷胱甘肽、促肝细胞生长素、白蛋白、血浆、前列地尔等药物护肝支持治疗，根据神经精神症状酌情选用奥氮平、氯氮平等药物控制症状。

2　结果

2.1临床特征 12例患者均可见K-F环。根据2008年中华医学会神经病学分会制定的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，将HLD分型为肝型、脑型、其他型及混合型［3］，此12例患者均为混合型，其中肝、脑、肾、溶血性贫血四联损伤者2例，肝、脑、肾三联损伤者4例，肝、脑二联损伤者12例。肝功能Child-plugh分级C级7例、B级3例、A级2例，平均积分（10.75±3.19）。神经精神系统症状中锥体外系症状11例（肌张力增高、帕金森综合征、肢体舞蹈、运动迟缓、手足徐动者、屈曲姿势、慌张步态者、构音障碍、吞咽困难者），锥体系损伤10例（腱反射活跃或亢进、病理征阳性、假性球麻痹），小脑损伤7例（共济失调、行走不稳、小脑性语言），精神症状及智力障碍7例（乱语、行为紊乱、情感迟钝或情感失常、幻听，妄想者、注意力不集中、思维迟钝、记忆力下降等）。肾脏损伤者4例中均存在血尿、尿β2微球蛋白升高及血尿酸降低；2例存在蛋白尿，1例出现血肌酐，血尿素氮水平升高。

2.2影像学检查 12例患者中肝脏MRI明确提示肝硬化者10例，均为小结节型肝硬化，脾肿大12例，脂肪肝6例，腹水8例，门静脉增宽10例。颅脑MRI提示受损部位有豆状核（12/12）、丘脑（10/12）、中脑（10/12）、桥脑（9/12）、尾状核（6/12）、齿状核（6/12）、小脑（7/12）、额叶（8/12）、脑萎缩（10/12），受损部位4～9个，平均（6.5±1.3）个。6例患者出现肾脏超声影像改变，结果为皮质受累型损伤4例，锥体钙化型损伤2例［4］。

2.3治疗效果 12例迟发型HLD患者平均住院时间（64.7±11.6）d，均经过6个疗程的二巯基丙磺酸钠驱铜治疗后所有患者24h尿铜排量均低于驱铜治疗前。治疗后肝脏Child-plugh评分1例下降2分，2例下降1分，1例升高1分，但分级均无改变。有4例患者治疗前后用改良Young量表［5］对其神经精神症状进行评分对照，1例下降3分，1例升高1分，其余2例无改变，其他患者未用量化指标评估神经精神症状，仅能用病程记录中的描述性语言反映症状变化，其中描述症状减轻的仅2例，症状加重3例，余者无改变。相对而言肾脏损伤改善较显着，4例血尿均消失（4/4），1例蛋白尿消失（1/2），3例尿β2微球蛋白恢复正常（3/4），2例血尿酸恢复正常（2/4），唯一1例血肌酐及血尿素氮升高者上述指标恢复正常，2例溶血性贫血者均恢复正常。12例患者出院前均行肝脏及颅脑MRI影像学复查，均提示影像学无明显改变。4例肾脏损伤者均复查肾脏超声，其影像学均无明显改变。

3　讨论

迟发型HLD临床上少见，其发病率Ferenci等的研究为3.8%［6］，国内张永红等的报道为7%［7］，本资料为5.3%，介于上述两者之间。从上述结果初步总结出迟发型HLD患者的几个特征：（1）多脏器受累，脑部受累部位广泛，本资料患者均出现肝脏和颅脑损伤，1/3患者出现肾脏损伤，MRI检查提示所有患者均存在多部位颅脑影像学改变，其原因考虑与铜在组织器官沉积的特点有关；HLD发病机制目前认为ATP7B基因突变可引发铜蓝蛋白合成障碍及胆道排铜障碍，导致过量的铜沉积在肝脏、大脑及角膜等全身各处，引发相应组织器官病变［8］，HLD患者从出生即开始了铜沉积的过程。文献报道，铜沉积过程大体分以下几个阶段［9］：Ⅰ期（肝铜蓄积期）： 自出生至5岁左右，游离铜在肝脏缓慢蓄积，逐渐引起肝细胞脂肪浸润和肝小叶增生，大多数患儿不出现任何临床症状。Ⅱ期a（铜饱和释放期）：约5～10岁，游离铜在肝内蓄积达饱和状态，使肝组织大量坏死同时，向血液释放出大量铜离子，对红细胞产生毒性作用，导致急性溶血性贫血。部分游离铜向肝以外各组织沉着。Ⅱ期b（肝急性损伤期）：少部分患者肝内铜蓄积已达饱和，但铜向血液转移困难，而游离铜在肝细胞的细胞浆内大量进入溶酶体内，造成肝细胞大块坏死，临床表现急、慢性肝功能衰竭，称腹型肝豆状核变性。Ⅲ期（脑铜蓄积期）：多发生于＞10岁，肝脏释放的游离铜向全身各脏器重新分布，主要是脑、肾脏和角膜等组织大量蓄积，引致角膜色素环和肾小管轻度变性，但临床常不出现明显的神经精神症状。Ⅳ期（神经精神期）：此期除发生肝脏多小叶性坏死后肝硬化外，渐出现以锥体外系症状为中心的多种多样神经精神症状。Ⅴ期（终末期或治疗后缓解期）：通过确切、系统的驱铜治疗，绝大部分患者临床症状可不同程度缓解，另一部分患者，因误诊未治或治疗不充分，则迁延不愈，日益加重，产生慢性肝功能衰竭或/及全身僵直、挛缩进入终末期。本资料迟发型HLD患者按以上铜沉积过程至少均处于Ⅳ期，这与此类患者年龄均较大，铜沉积时间长的情况相符。（2）经治疗肾脏损伤改善明显，但肝损伤及神经精神损伤改善不明显：对于迟发型HLD患者来说铜沉积在肝脏及中枢神经系统的时间较长，沉积量相对较大，大多对靶器官造成严重器质性损伤，这与此类患者肝硬化比例高，肝脏Child-plugh评分普遍偏高，中枢神经系统受累部位广泛的情况吻合。经过驱铜治疗短时间内可使靶器官内沉积之铜明显减少，甚至降至正常水平，但其功能不可能在短时间内恢复，需要长期维持治疗，并配合肝病及神经精神科专科治疗。相对而言铜对肾脏的偏嗜性明显不如肝脏及中枢神经系统，以肾脏损伤为首发表现的HLD患者极少。本资料中共诊断HLD患者227例，合并肾损伤者25例，比例为11.3%，本资料中所有患者均非肾脏损伤为首发表现，可能铜沉积于肾脏的时间晚于肝脏和中枢神经系统，故对肾脏造成的损伤相对较轻。

1 杨健.肝豆状核变性的研究进展（一）.海南医学，2013，24（69）：892～898.

2 Roberts EA，Schilsky ML.Division Gastroenterology and Nutrition.A practice guideline on Wilson disease.Hepatology，2003，37：1475～1492.

3 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南.中华神经科杂志，2008，41（8）：566～569.

4 常丽娜，徐允鹏.超声诊断肝豆状核变性肾脏损害的临床价值.安徽医学，2010，31（8）：941.

5 周香雪，李洵桦，黄海威，等.肝豆状核变性神经症状评价量表-改良Young量表.中国神经精神疾病杂志，2011，37（3）：171～175.

6 Ferenci P，Czonkowska A，Merla U，etal.Late-onset Wilson’s disease. Ga-stroenterology，2007，132（4）：1294～1298.

7 张永红，杨旭，唐晓鹏，等.迟发型肝豆状核变性的临床特点和治疗转归. 中南大学学报（医学版），2009，34（1）：40～44.

8 Tao TY，Gitlin JD.Hepatic copper metabolism：insights from genetic disease.Hepatology，2003，37（6）：1241～1247.

9 蓝秀健，李莹莹，叶敏忠，等.肝豆状核变性中的神经系统变性与铜毒性的综述.中山大学学报论丛，2007，27（3）：182～187.

Objective To analyse the clinical features of Late-onset hepatolenticular degeneration.Methods Retrospective analysing the clinical symptoms、signs、image status and therapeutic methods of 12 cases of Late-onset hepatolenticular degeneration.Results 12 cases of Lateonset hepatolenticular degeneration showed symptoms of serious injury of liver、nervous system，parts suffered injury of kidney.Image data showed high proportion of hepatic cirrhosis、lobar atrophy and muti-focus injury of brain.Except kidney，injury of liver and nervous system had little response to treatment，image status too. Conclusions Cases of Late-onset hepatolenticular degeneration’s duration of illness is long enough to make copper do serious and hard-recoverable damage to the target organ which accumulating in，which result in little response to treatment. The term of process of copper accumulating in kidney is shorter than liver and nervous systerm，which results in relative recoverable damage and better response to treatment.

hepatolenticular degeneration Clinical status Effect of therapy Image status

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