中医药联合细胞因子治疗肾癌疗效及安全性的系统评价

王欣 施圆 唐云 史红辉

中医药联合细胞因子治疗肾癌疗效及安全性的系统评价

王欣 施圆 唐云 史红辉

目的 系统评价中医药联合细胞因子治疗肾癌的临床疗效及安全性。方法 计算机检索近20年关于中医药联合细胞因子治疗肾癌的临床文献，对照组单纯采用细胞因子进行治疗，观察组采用中医药联合细胞因子治疗，使用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果共纳入4项研究。Meta分析结果显示：中医药联合细胞因子能够缓解肾癌术后患者的恶心、发热、疲乏、寒战等症状，降低白细胞减少发生率，提高晚期肾癌患者的中医证候疗效，改善发热、关节痛等症状，但在改善肾癌术后患者的行为状况、腹痛、头痛、精神紊乱症状和晚期肾癌患者的乏力、恶心呕吐、食欲减退等症状及近期客观疗效方面，疗效不明显。结论 中医药联合细胞因子的观察组对治疗肾癌的疗效及安全性优于单纯使用细胞因子的对照组，但由于纳入文献的质量较低，仍需要大样本、多中心、随机对照、双盲的高质量临床进行验证。

中医药 细胞因子 肾癌 Meta分析

肾癌，又称肾细胞癌（RCC），是泌尿系统三大常见肿瘤之一［1，2］。肾癌发病较为隐匿，早期难以发现，约25%的患者确诊时已发展为晚期，约30%的术后患者在3年内出现复发转移，其5年生存率＜10%［3］。由于肾癌对放化疗等治疗手段不敏感，对于早期确诊手术切除后及晚期无手术指征的患者，生物治疗具有一定的疗效。肾癌治疗中公认的生物反应调节剂主要是白介素-2（IL-2）和α-干扰素（IFN-α），已广泛应用于临床，但是其不良反应较大。目前研究认为［4］，中医药在肾癌的治疗中可以缓解症状、提高生活质量，延长生存期。但就其疗效而言，尚缺乏系统的评价，因此作者查阅近年来国内外相关的临床试验资料，采用Cochrane系统评价的方法探讨中医药联合细胞因子治疗肾癌的疗效及安全性，以期为临床实践提供决策依据。

1 临床资料

1.1 检索策略 在中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库中检索中文文献，中文检索词：肾癌、肾恶性肿瘤、肾脏肿瘤、肾肿瘤、肾细胞癌、干扰素、白介素、细胞因子、中医、中药、中西医。在EMBASE、PubMed数据库中检索外文文献，英文检索词：Renal cell carcinoma，Renal cancer，Renal carcinoma，Interferon，IFN，Interleukin，IL，TCM，Chinese Medicine，Chinese herbs，Combination of Chinese Traditional and Western Medicine。检索时间范围从1996年1月1日至2016 年1月1日。

1.2 纳入标准 （1）文献须有明确的临床和病理学证据证实为原发性肾癌。（2）干预措施为中医药治疗肾癌的临床随机对照试验，无论是否使用盲法。（3）对照组予以单纯细胞因子治疗，观察组则予以中医药联合细胞因子治疗。

1.3 排除标准 （1）组间差异性较大的研究。（2）无结局指标的研究。（3）重复发表的文献。（4）非药物治疗如：推拿、针灸、护理等。

1.4 干预措施 对照组予以单纯细胞因子治疗，观察组予以中医药联合细胞因子治疗，包括辨证论治、中成药、经验方、自拟方等。

1.5 结局指标 行为状况；流感样症状；胃肠道症状；精神紊乱状况；白细胞减少发生率；中医证候疗效；毒副反应：根据美国国立癌症研究所（NCI）制定的抗癌药物扩大通用毒性标准（CTC3.0版）评价毒性反应，将Ⅰ度纳入研究；近期客观疗效：以总缓解率（CR+PR）合并为有效。

1.6 资料提取和质量评价 由两位评价员独立查阅相关文献，对纳入的研究进行数据提取及质量评价，并相互核对，如遇分歧则通过讨论或咨询第三位评价员解决。根据Cochrane系统评价手册5.0.2版中的偏倚风险评估方法对纳入的文献进行质量评价。

1.7 统计学方法 采用Cochrane提供的Rev Man 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（Relative Risk，RR），各效应量采用95%置信区间（Confidence Interval，CI）表示。临床研究异质性检验采用χ2检验，若各研究间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），则选用固定效应模型；相反则选用随机效应模型进行矫正或进行亚组分析。

2 结果

2.1 纳入研究的文献及质量评价 本资料共发现5篇文献，其中2篇属于重复发表，排除1篇，最终有4篇文献符合纳入及排除标准。纳入研究的文献基本特征一致。由于张凯［5］和倪钊［6］的研究对象按照Robson分期，包括Ⅰ～Ⅲ期，患者均为肾癌术后，细胞因子均使用IFN-α，该两项研究的干预措施差异较小，因此予以合并进行Meta分析。而张辰岑［7］和彭晓峰［8］的研究对象按照AJCC分期，包括Ⅲ～Ⅳ期，患者均为未接受手术治疗的晚期肾癌患者，细胞因子均使用IFN-α联合IL-2，该两项研究的干预措施差异较小，因此予以合并进行Meta分析。纳入文献的基本特征、质量评价见表1、2。

表1 纳入研究文献的基本特征

表2 纳入研究文献的质量评价

2.2 行为状况 有2个研究报告了肾癌术后患者的行为状况，共132例。Meta分析结果提示其差异无统计学意义（P=0.38），说明与对照组相比，中医药联合细胞因子不能明显改善肾癌术后患者的行为状况。

2.3 胃肠道症状 有2个研究报告了肾癌术后患者的胃肠道症状，共132例。恶心、腹痛症状的异质性检验显示组间差异无统计学意义（P=0.45）。但Meta分析结果提示恶心症状的组间差异有统计学意义（P=0.006），说明中医药联合细胞因子能缓解肾癌术后患者的恶心症状方面优于对照组。而腹痛症状的Meta分析结果提示其差异无统计学意义（P=0.05），说明与对照组相比，但不能缓解腹痛症状。

2.4 流感样症状 有2个研究报告了肾癌术后患者的流感样症状，共132例。Meta分析结果提示中医药联合细胞因子能缓解肾癌术后患者的发热、疲乏、寒战症状。但不能缓解肾头痛症状。

2.5 精神紊乱症状 有2个研究报告了肾癌术后患者的行为状况，共132例。Meta分析结果提示，中医药联合细胞因子不能明显改善肾癌术后患者的精神紊乱症状。

2.6 白细胞减少发生率 有2个研究报告了肾癌术后患者的白细胞减少发生率，共132例。Meta分析结果提示，中医药联合细胞因子能够降低肾癌术后患者的白细胞减少发生率。

2.7 中医证候疗效 有2个研究报告了晚期肾癌患者的近期客观疗效，共102例。Meta分析结果提示中医药联合细胞因子能够提高晚期肾癌患者的中医证候疗效。

2.8 毒副反应 有2个研究报告了晚期肾癌患者的毒副反应，共102例。发热、乏力、关节痛、食欲减退等症状的异质性检验显示组间差异无统计学意义（P＞0.05），而恶心呕吐症状的异质性检验显示组间差异有统计学意义（P=0.15）。Meta分析结果提示中医药联合细胞因子能缓解晚期肾癌患者的发热、关节痛症状，但不能缓解晚期肾癌患者的乏力、恶心呕吐、食欲减退等症状。

2.9 近期客观疗效 有2个研究报告了晚期肾癌患者的近期客观疗效，共102例。Meta分析结果提示中医药联合细胞因子不能明显改善晚期肾癌患者的近期客观疗效。

3 讨论

肥胖与高血压和吸烟是肾癌发病的两大主要危险因素［9］。随着经济的快速发展，人民生活水平的提高，吸烟人数逐渐增加，居民膳食结构也发生了较大的改变，肾癌的发病率逐年增加。传统的放化疗手段对肾癌的疗效并不理想，因此生物治疗备受关注。目前研究发现，靶向药物对晚期肾癌无手术指征的患者有较好的疗效，如索拉非尼、舒尼替尼，但价格昂贵及长期使用后易产生耐药等问题，限制了其在临床上的运用［10］。针对肾癌术后患者，IL-2和TNF-α等细胞因子已被指南推荐作为一线治疗药物，然而具有较大的副作用，如流感样症状、神经精神症状等［11］。而中医中药对治疗肾癌术后及晚期肾癌的患者有一定的的疗效。

肾癌在祖国医学中属于“肾岩”“肾积”“血尿”“腰痛”等病证范畴，其病因主要有饮食所伤、房事不节，湿热内侵，情志不遂，素体虚弱等［12］，病机主要有气滞血瘀等、肝肾阴虚、脾虚湿盛等［13］。中医认为肾癌是机体正虚，局部邪盛的全身性疾病，病初多以邪实为主，晚期多以正虚为着，尤以肾阴虚、肾阳虚为甚。历代医家将治法归纳为清热及补虚两大法则［14］。临床实践表明中医药可以调节免疫功能，提高生活质量，增强机体抗肿瘤能力，配合靶向治疗、细胞因子等其他治疗措施可减轻毒副作用增加疗效［15］。

本研究共纳入文献4篇，Meta分析结果显示，中医药联合细胞因子可以缓解肾癌术后患者的恶心、发热、疲乏、寒战等症状，降低白细胞减少发生率，但在行为状况、腹痛、头痛、精神紊乱症状等方面，与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。同时，中医药联合细胞因子可以提高晚期肾癌患者的中医证候疗效，改善发热、关节痛等症状，差异具有统计学意义（P＜0.05），但在乏力、恶心呕吐、食欲减退等症状及近期客观疗效方面，与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。其原因可能与药物干预时间短，随访周期短，相关文献数量少，样本量小，尚不足以发现两组间的差异有关。

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2 Chen W，Zheng R，Baade P D，et a1.Cancer statistics in China，2015.CA Cancer J C1in，2016，66（2）：115～132.

3 李方印，陈贵平.肾癌的靶向治疗进展.浙江临床医学，2014，16（12）：2012～2014.

4 王安阳，张宁苏，唐广义.肾癌辨证规律系统综述.实用中医内科杂志，2015，29（5）：1～2.

5 张凯，朱永士，马楠，等.肾癌根治性切除术后应用中药联合干扰素的疗效观察.中医药临床杂志，2011，23（8）：672～673.

6 倪钊，丁国富，王勤章，等.肾癌根治性切除术后联合中药治疗的疗效观察.中国中医基础医学杂志，2012，18（9）：997～1000.

7 张辰岑.中药微调五号方联合白介素-2和α2b-干扰素治疗Ⅲ、Ⅳ期肾癌的临床研究.南京中医药大学，2011.3～12.

8 彭晓峰.利肾化浊汤联合生物制剂治疗下焦湿热型晚期肾癌的临床疗效观察.湖南中医药大学，2014.5～18.

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11 沈艳.肾癌术后应用干扰素和白介素副反应的观察护理.浙江临床医学，2015， 17（4）：674～675.

12 王俊茹，毕宏观，刘伟琳，等.辨证治疗肾癌.河北中医，2007，29（2）：134～135.

13 高宇，王曦星.肾癌中医病因病机探析.吉林中医药，2013，33（10）：978～979.

14 司富春，闫恒.肾癌中医证型与方药规律分析.中医学报，2015，30（7）：928～930.

15 宋竖旗.中西医结合治疗肾癌的现状：第六次全国中西医结合泌尿外科学术会议暨第二届湖南省中西医结合泌尿外科学术会议，长沙，2007.

310011 浙江省消防总队医院（王欣）

310005 浙江省中山医院（施圆）

310003 浙江大学附属第一医院（唐云 史红辉）