龙银华 徐德宇 周玲 沙文刚 沈蕾★
可疑抗凝血灭鼠剂中毒1例报道
龙银华 徐德宇 周玲 沙文刚 沈蕾★
随着近年来第二代抗凝血灭鼠剂（长效抗凝血灭鼠药）的使用日益广泛，抗凝血灭鼠剂中毒时有发生。抗凝血灭鼠剂中毒但病情隐匿者多以不明原因出血就诊，大部分主要表现为皮肤、黏膜或脏器出血，患者大多有2～3个部位的出血［1，2］，表现为牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、血尿、黑便、呕血、脑出血、月经过多等，严重者发生休克、昏迷。近期本院收治1例可疑抗凝血灭鼠剂中毒致泌尿道出血，而无其他部位出血的病例，报道如下。
1 临床资料
患者男性，20岁，因“腰痛5d、血尿3d、发热2d”，于2014年10月8日入院，既往体健，无肝病和输血史，无血友病及其他出血性疾病病史，无遗传病家族史，无外伤史，无肾结石病史，无特殊用药史；患者5d前无明显诱因发现左侧腰痛，2d后患者腰痛无明显缓解，并出现肉眼血尿，无血丝、血块，到外院就诊，查泌尿系统B超未见明显异常，尿常规红细胞（RBC）100个/μl，尿蛋白（PRO）++，白细胞（WBC）10个/μl；血常规WBC 10.91×109/L，中性粒细胞百分比（NE%） 80.2%，血红蛋白（Hb）173g/ L，NE 8.75×109/L，拟“尿路感染、腰痛待查”收入当地医院，予头孢抗感染、解痉等治疗，入院后第2天，患者出现发热，体温37.5℃左右，无寒战，无咳嗽咳痰，左侧腰痛好转，继而出现右侧腰痛，血尿较前明显，但仍无血丝、血块，加用止血药物治疗（具体不详），症状无明显好转，为进一步诊治收住本院。
入院体格检查：体温 37.5℃，脉搏81次/min，呼吸17次/min，血压118/70mmHg，神清，精神软，全身皮肤未见紫癜、瘀斑，心、肺、腹及神经系统未见明显异常，右肾区稍叩痛。入院后查：血常规WBC 12.64×109/L，NE 9.34×109/L，Hb 124g/L，血小板（Plt）197×109/L，红细胞沉降率（ESR）18mm/h，尿常规RBC 93200个/μl，细菌未见，WBC16个/μl、尿蛋白（PRO） ++++；降钙素原（PCT） 0.06ng/ml；生化结果未见明显异常；B超提示两肾及输尿管感染性病变，两侧肾盂、肾盏及膀胱内血块可能；予热淋清清热解毒、阿莫西林舒巴坦抗感染、卡络磺钠止血、硫酸镁解痉、小苏打碱化尿液等治疗，第2天患者无明显诱因突发面色苍白、四肢湿冷、神志模糊、反应迟钝，血压85/48mmHg，脉搏112次/min，呼吸26次/ min，体温37.5℃，急查血常规Hb 85g/L，予升压，扩容，维生素K1、氨甲苯酸注射液、巴曲亭止血，输注红细胞悬液2个单位，持续大量肉眼血尿，伴血丝、血块，予保留导尿，持续膀胱冲洗；血压稳定后继续予维生素K1 30mg，1次/d，卡络磺钠100ml，1次/ d，静脉滴注止血，维生素C、抗炎及补液等对症支持治疗，后入院当天血凝常规显示：抗凝血酶原Ⅲ活性89%，国际标准化比值（INR）8.77、活化部分凝血活酶时间（APTT）124.5s、血浆凝血酶原时间（PT）100s、凝血酶时间（TT）17.8s；存在明显异常，请血液科会诊，考虑药物所致凝血功能异常。追问病史：患者称近10d多次食用街边地摊烧烤，结合以往报道有食用烧烤后出现鼠药中毒出血病例［2］。根据患者检查结果：PT/APTT明显延长，而TT正常，提示共同途径凝血因子（II、V、X）缺乏、维生素K缺乏［3］，高度怀疑鼠药中毒，急予新鲜血浆400ml输注，并连续4d输注凝血酶原复合物 200单位，入院后第3天血红蛋白77g/L，第6天血红蛋白111g/L，同时膀胱冲洗液为淡黄色，无血丝及血块，第7天复查，尿常规基本正常，Hb 121 g/L；患者出血症状完全缓解，拔出导尿管，复查血凝常规：抗凝血酶原Ⅲ活性测定106%，纤维蛋白原5.23 g/L，TT 16.3 s，PT 15.8 s；尿常规：WBC 20 个/μl、RBC 25个/μl、PRO（-），BLD（-）；狼疮全套：阴性，双肾B超未见明显异常；患者无明显不适，查体无明显阳性体征，予出院，出院后予维生素k1 10mg，肌肉注射治疗2次/d，1个月后停药。出院后复查，2014年10月19日，血常规 Hb 108g/L，血凝常规 PT 14.2s余正常；2014年11月09日，血常规Hb 152g/L，血凝常规 TT 22.2s、Fbg 1.9g/L 抗凝血酶原III活性58% 余正常；2014年12月14日，血常规 Hb 167g/L 、血凝常规 Fbg 1.9g/L 余正常。
2 讨论
我国目前生活中应用最广泛的灭鼠剂是抗凝血灭鼠剂，主要毒理作用为通过竞争性抑制体内维生素K代谢从而影响凝血酶原及相关部分凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 合成，导致出、凝血时间和凝血酶原时间延长。同时其代谢产物还能直接损害毛细血管，导致出现临床出血症状［4］。抗凝血灭鼠剂中毒后，因鼠药对体内已合成的凝血因子无对抗作用，应待相关凝血因子在体内耗竭后，才会导致凝血时间延长，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的血浆半衰期分别达60～70h、3～6h、18～24h、30～40h［5］，所以出血症状常出现于中毒后1～7d［6］，最长者为10d［7］，因相对潜伏期较长，且中毒早期症状常轻微，多未引起患者重视，所以临床上早期诊断困难。该病例为青年男性，无遗传病和特殊药物使用史，肝肾功能均正常，有报道显示，从家鼠粪便中可检测到抗凝血灭鼠剂，提醒人们注意鼠药中毒不仅可以是直接口服，也可能是通过粪-口途径［8］，考虑患者食用了毒物污染的禽类、畜所致，且经过维生素K1及补充血浆和凝血酶原复合物后，出血停止，血凝常规也在短期内恢复正常，故考虑抗凝血灭鼠药中毒可能性。
针对抗凝血灭鼠剂所致的凝血功能异常的治疗，及时、足量静脉滴注维生素Kl是特效治疗，用量为40～50mg/d，待凝血功能恢复正常、出血停止后，再改为口服维持，共用药＞60d，以防止迟发性出血。对于出血严重者输注新鲜冰冻血浆200～400ml/d，或凝血酶原复合物300～600单位/d，l～2d即可控制出血［9］。可同时使用皮质激素，大剂量维生素C亦是必要的。补充维生素Kl的治疗时间应足够长，一般＞60d，疗程过短也会造成病情反复［10］。在最后一次服用维生素Kl后的24 h、3d及l周分别检查PT 以最后确定是否可以停止治疗［11］。因此临床中遇到以血尿为主要表现的患者不应只考虑泌尿系统疾病，还要提高警惕，如有不洁饮食史，应进行凝血指标筛查，详细询问病史，考虑抗凝血灭鼠剂中毒的可能，以免延误治疗，造成严重后果，如有条件也可早期行血药浓度检测。本例患者由于就诊较晚，血药浓度不易查出，故未进行检查。血药浓度与出血表现不同步，weitzel等［12］曾报道1例抗凝血灭鼠药中毒血中已检测不到灭鼠药，但即使检测不出血药浓度，药物对凝血功能的影响仍持续存在，可能是该类鼠药为脂溶性，脂肪分布广，且作用部位在肝脏，而肝脏脂肪分布高，但需更多抗凝血灭鼠药中毒者血药浓度和抗凝效果的观察以证实。因此采用维生素K1治疗有效，最终停用后出血症状不再出现者，应考虑为此类灭鼠药中毒。早期进行凝血功能检查常可提供诊断线索，维生素K1治疗效果好，因此必要时可予维生素K1做诊断性治疗。
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·检测诊断·
215006 苏州大学附属第一医院肾脏病科
