王静 董艳 焦艳

GnRH-a治疗子宫内膜异位症对于患者FSH E2 IL-18及TNF-α等的变化影响

王静 董艳 焦艳

目的 探讨GnRH-a治疗子宫内膜异位症（EM）对于患者FSH、E2水平、IL-18及TNF-α等的变化影响。方法 选取2014年1月至2017年1月接受治疗的非手术的EM患者为观察对象，根据其治疗方式分为对照组和观察组，观察组给予GnRh-a治疗，对照组给予米非司酮治疗，两组患者均接受3～6个月的治疗。观察两组患者治疗前后疼痛评分、性激素水平、细胞因子水平、子宫内膜厚度和性生活质量的差异。结果 两组患者治疗前疼痛评分无明显差异（P＞0.05），治疗后，观察组盆腔痛、痛经、性交痛和疼痛总分均低于对照组（P＜0.05）；两组患者治疗前性激素水平和子宫内膜厚度无明显差异（P＞0.05），治疗后，观察组FSH、E2和子宫内膜厚度均低于对照组（P＜0.05）；两组患者治疗前细胞因子水平无明显差异（P＞0.05），治疗后，观察组IL-18和TNF-α水平低于对照组（P＜0.05）。结论 GnRh-a治疗可以通过抑制血清中细胞炎症因子的表达，稳定性激素水平，进而发挥其临床治疗效果。

促性腺激素释放激素 子宫内膜异位症 性激素 疼痛 炎症因子

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）的发生发展，可以导致患者生育﹑疼痛或者远期盆腔慢性疾病的发生，流行病学研究显示EM的发病率可＞0.94%，且在部分地区EM的发病率更高［1］。临床上EM的药物治疗是目前较为基础性的治疗措施，通过药物治疗可以显着改善患者的盆腔慢性疼痛体验，改善生育临床结局事件，并可以改善患者的体内炎症反应［2］。促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRh-a）可以通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的性激素分泌，抑制血清中或者局部子宫内膜组织中雌激素或者孕产妇等的表达，剥夺EM病灶组织中的性激素的分泌功能，促进病灶组织萎缩和细胞凋亡［3-4］。但目前对于GnRh-a治疗后的体内性激素水平或者细胞炎症因子变化的研究不足，为了进一步揭示GnRh-a治疗的作用机制及全身性获益效果，本研究选取本院接受治疗的EM患者为观察对象，探讨GnRh-a治疗后血清中FSH﹑E2﹑IL-18及TNF-α等的变化情况。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年1月至2017年1月在本院接受治疗的EM患者为观察对象。纳入标准：（1）年龄≥18周岁。（2）超声检查或者腹部CT检查提示EM者。（3）初次发现，既往无相关药物治疗病史者。排除标准：（1）随访资料不全，不能配合完成相关的治疗或者随访工作者。（2）合并有严重的肝肾功能障碍者。（3）合并心肺代偿功能障碍者。（4）合并凝血功能异常或者遗传性血液系统疾病者。（5）合并有精神系统疾病或者既往有精神分裂症等病史者。（6）不愿意签署医学伦理学及治疗知情同意书者。根据纳入和排除标准共纳入病例数66例，其中对照组36例，年龄21～47岁，平均年龄（33.57±3.45）岁；病程0.5～2.1年，平均病程（1.1±0.4）年。观察组30例，年龄21～43岁，平均年龄（33.44±3.56）岁；病程0.7～2.3年，平均病程（1.2±0.5）年。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本项研究经医院伦理委员会通过。

1.2 方法 观察组：亮丙瑞林（上海丽珠制药有限公司），3.75 mg经腹部皮下注射，注射1次/28d，共6次。对照组：口服米非司酮（湖北葛店人福药业有限责任公司）1片/d，10mg，共21d。

1.3 评价指标 观察两组患者治疗前后疼痛评分﹑性激素水平﹑细胞因子水平﹑子宫内膜厚度和性生活质量的差别。性生活质量的评价采用“女性性功能指数问卷调查表（FSFI问卷调查表）”评价，得分越高表明性生活质量越好。

1.4 检测方法 清晨采集空腹静脉血，按照10000r/ min的离心速度进行离心分离血清，-20℃保存待检，采集标本后1周内检测相关性激素或者炎症因子指标，采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块进行检测，检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。

1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件。计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后疼痛评分的比较 见表1。

表1 两组患者治疗前后疼痛评分的比较［分，］

表1 两组患者治疗前后疼痛评分的比较［分，］

组别盆腔痛痛经性交痛疼痛总分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组1.42±0.210.48±0.165.18±2.121.46±0.760.80±0.240.32±0.117.59±2.331.39±0.44对照组1.46±0.260.78±0.165.16±2.522.63±1.360.78±0.160.62±0.187.58±2.444.02±1.88 t值-0.35614.556-0.0056.467-0.67511.445-0.2558.885 P值0.265＜0.0010.433＜0.0010.564＜0.0010.665＜0.001

2.2 两组患者治疗前后性激素水平及子宫内膜厚度的比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后性激素水平及子宫内膜厚度的比较

表2 两组患者治疗前后性激素水平及子宫内膜厚度的比较

组别FSH（mIu/ml）E2（pg/ml）子宫内膜厚度（mm）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组12.26±3.424.66±1.6768.95±7.6622.46±2.326.35±1.422.89±1.02对照组12.43±3.127.44±1.5568.97±6.5536.52±7.556.38±1.344.02±1.44 t值-0.13410.3440.03416.5350.1335.776 P值0.455＜0.0010.477＜0.0010.466＜0.001

2.3 两组患者治疗前后血清IL-18及TNF-α的变化 见表3。

表3 两组患者治疗前后血清IL-18及TNF-α的变化［mmol/L，］

表3 两组患者治疗前后血清IL-18及TNF-α的变化［mmol/L，］

组别IL-18TNF-α治疗前治疗后治疗前治疗后观察组624.55±13.2299.32±11.44125.22±12.7734.678±6.03对照组634.67±12.66255.87±15.76124.44±10.8557.25±9.99 t值-0.21522.005-0.32116.903 P值0.485＜0.0010.388＜0.001

3 讨论

长期的性激素分泌紊乱﹑多次人工流产等，均可以导致EM的发生发展，尤其是在具有慢性盆腔疾病如慢性盆腔炎或者慢性输卵管炎症的患者中，EM的发病率更高［5］。EM的病情进展，可以导致下列不良临床预后的发生：（1）EM导致卵巢上皮细胞功能的破坏或者输卵管蠕动等生理功能的损伤，可以导致患者卵巢早衰及异位妊娠等发生率的上升。（2）EM患者体内长期的慢性盆腔痛，影响到患者的生活质量，增加了患者的最终子宫切除率。GnRH-a类药物能够从分子机制上模拟促性腺激素释放类似物的结构，抑制下丘脑相关受体水平的激活，从而降低子宫内膜病灶或者盆腔其他病变部位的性激素水平，减轻雌激素导致的持续性异位症病灶细胞的增生，促进病灶细胞的凋亡和萎缩。

本研究发现，GnRH-a治疗后的患者相关临床自主症状明显改善，性交痛﹑盆腔痛等疼痛感觉明显减轻，相关疼痛评分均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），GnRH-a治疗后患者临床症状的改善，主要考虑与下列因素有关：（1）GnRH-a治疗后，可以抑制异位症病灶组织的侵袭能力，抑制其对于临近正常组织的浸润，改善患者的疼痛。（2）GnRH-a治疗后在减轻子宫内膜腺体对于后腹膜或者膀胱等的侵袭过程中，能够抑制5-羟色胺的分泌，减轻疼痛过敏，提高疼痛痛阈值，从而改善疼痛相关评分。FSH﹑E2可以促进残留异位症细胞的持续性增殖，促进异位症病情的进展，本研究中GnRH-a治疗后的观察组患者的FSH等指标水平均明显下降，低于对照组，FSH等水平的下降稳定了卵巢水平性激素水平的分泌，能够降低异位症病灶细胞对于正常组织的浸润能力，避免其长期侵袭导致卵巢功能的衰退，而子宫内膜厚度的改善，主要与局部子宫内膜功能层内的雌激素浓度的下降有关。但也有研究报道GnRH-a治疗后患者的子宫内膜厚度并无明显下降，或者存在一定程度的上升或者增厚，这与本研究的结论存在一定的差别，考虑一方面可能与本次研究纳入的样本多数为中度或者轻度EM有关，另一方面考虑可能与本次研究的病例纳入过程中存在一定的资料收集偏倚等有关。IL-18和TNF-α可以加剧炎症反应﹑促进炎症对于腹膜或者卵巢输卵管的破坏，本研究中治疗后的血清中IL-18和TNF-α等的表达下降较为明显，提示GnRH-a治疗效果的发挥可能与稳定炎症反应有关。

［1］ LL Wu, RP Pang, YZ Yin, et al． Human chorionic gonadotropin improves endometriosis through downregulation of leptin expression in rats． Gynecol Obstet Invest, 2015,79(3):189-194．

［2］ YH Cho,MJ Um,SJ Kim,et al． Raloxifene administration in women treated with long term gonadotropin-releasing hormone agonist for severe endometriosis:effects on bone mineral density． J Menopausal Med,2016,22(3):174-179．

［3］ 宋菁华,鲁桦,张军,等．腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂治疗内异症的临床研究．中华妇产科杂志,2013,48(8):584-588．

［4］ 王芳芳,傅朝霞,袁庆新．子宫内膜异位症患者腹腔镜术后应用GnRH-a的效果分析．中国生化药物杂志,2014,34(7):108-110,113．

［5］ MA Bedaiwy, C Allaire, S Alfaraj, et al． Long-term medical management of endometriosis with dienogest and with a gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back hormone therapy． Fertil Steril, 2017,107(3):537-548．

Objective To investigate the effect of GnRH-a on the levels of FSH，E2，IL-18 and TNF- alpha in endometriosis patients. Methods From January 2014 to January 2017，patients with EM treated by non operative as the observation object，according to the treatment methods were divided into control group and observation group，the observation group was treated with GnRh-a，the control group was given mifepristone treatment，two groups were treated for 3～6 months. The pain score，sex hormone level，cytokine level，endometrial thickness and sexual life quality of the two groups were observed before and after treatment. Results There was no difference in the pain score before treatment in both groups（P＞0.05），the pelvic pain，dysmenorrhea，dyspareunia and pain scores in the observation group after treatment were lower than that of control group（P＜0.05）. In the two groups before treatment in patients with sex hormone levels and endometrial thickness difference（P＞0.05），after treatment，FSH，E2，and endometrial thickness of observation group were lower than control group（P＜0.05）. There was no difference in the cell factor level before treatment in both groups（P＞0.05），after treatment，observation group of TNF and IL-18 - alpha level was lower than the control group（P＜0.05）. Conclusion GnRh-a treatment can inhibit the expression of cell infl ammatory cytokines in serum，stabilize sex hormone levels，which exerts its clinical therapeutic effect.

Gonadotropin-releasing hormone Endometriosis Sex hormones The pain Infl ammatory cytokines

223600 江苏省沭阳县人民医院