孙婧 宋琳
作者单位：450052 郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院
卵巢低反应（POR）是体外受精-胚胎移植（IVF-ET）中相当棘手的问题，其诊断标准为：满足以下≥2项：（1）年龄≥40岁或具有其他卵巢低反应高危因素，如卵巢手术等。（2）常规刺激方案下，获卵数≤3个。（3）窦卵泡数＜5～7个或抗苗勒管激素＜0.5～1.1ng/ml。IVF-ET成功的关键在于采取最佳的超排卵方案以及获得适量的优质卵子和胚胎。卵巢低反应导致IVF-ET周期取消率升高，即使治疗周期不取消，获卵率也低，可供移植的胚胎少，治疗结局不良。超促排卵中卵巢低反应的发生与卵巢储备下降、卵巢反应性降低有关。因此，改善卵巢储备功能，提高卵巢反应性，或许可在一定程度上改善POR患者IVF-ET的治疗结局。本文回顾性分析1例卵巢低反应患者应用坤泰胶囊改善卵巢功能并获得临床妊娠的临床资料。现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 患者，女，33岁，2016年11月16日就诊。病史：结婚4年，女方为初婚，男方为再婚，性生活正常。婚后月经欠规律，量中，无痛经。2015年当地医院行输卵管通液术，双侧输卵管通而不畅。2015年8月当地医院行腹腔镜监视下宫腔镜下双侧输卵管导丝介入手术。后B超监测排卵1个周期，自述卵泡发育不佳，未孕。2016年12月本中心宫腔镜检查示：宫腔未见异常，双侧输卵管通畅。男方精液常规示：浓度38×106/ml，前向运动精子16%，非前向运动精子6%，不活动精子77%，正常精子形态率3.8%，现来本中心助孕治疗。2016年11月基础内分泌示：卵泡生成激素（FSH）11.85mIU/ml，雌二醇（E2）＜5pg/ml，孕酮（P）0.36ng/ml，催乳素（PRL）18.83ng/ml，黄体生成素（LH）4.9mIU/ml，睾酮（T）0.5ng/ml，抗苗勒管激素（AMH）0.48ng/ml。诊断：原发不孕，卵巢功能减退。
1.2 治疗经过 2017年1月本中心行第1周期常规体外受精胚胎移植助孕，采用卵泡期长效方案，于月经第2天B超提示基础卵泡4个，当日注射长效达菲林3.75mg后31d果纳芬150IU联合HMG150IU和赛增4.5IU启动，应用Gn 18d，注射HCG扳机日，直径＞14mm卵泡5枚，E2：3180pg/ml，LH：0.66mIU/ml，P0.87ng/ml。绒毛膜促性腺激素（HCG）扳机后37h后取卵，获卵6枚，2PN 4枚，2枚多极体，卵子质量差，正常受精2枚，形成1枚III级胚胎行囊胚培养，未培养成囊胚，无可移植胚胎。后口服坤泰胶囊3次/d，1次4粒，服用3个月治疗。服用坤泰胶囊前月经第3天情况：（1）基础内分泌示：FSH：10.06mIU/ml，E2：58.67pg/ml，P：0.72ng/ml，PRL：24.22ng/ml，LH：3.35mIU/ml，T：0.19ng/ml，AMH 0.44ng/ml。（2）右侧基础卵泡2个，左侧基础卵泡2个。（3）测卵巢血流情况：右侧卵巢血流速度峰值（PSV）5.94cm/s，阻力指数（RI）0.44，搏动指数（PI）0.6，血管化指数（VI）0.296，血流指数（FI）20.276，血管化血流指数（VFI）0.06。左侧卵巢PSV 6.1cm/s，RI 0.58，PI 0.81，VI 0.359，FI 24.235，VFI 0.087。服用3个月后，第4次月经第3天情况：（1）基础内分泌示：FSH：10.96mIU/ml，E2：30.41pg/ml，P：0.78ng/ml，PRL：22.33ng/ml，LH：4.7mIU/ml，T：0.24ng/ml，AMH 0.40ng/ml。（2）右侧基础卵泡3个，左侧基础卵泡4个。（3）测卵巢血流情况：右侧卵巢PSV：4.64cm/s，RI：0.54，PI：0.59，VI：0.899，FI：23.9，VFI：0.215。左侧卵巢PSV：4.64cm/s，RI：0.42，PI：0.75，VI：0.591，FI：23.235，VFI：0.137。
进入周期，行第2周期卵胞浆内单精子显微受精胚胎移植助孕，采用拮抗剂方案，HMG300IU启动，Gn应用12d，注射HCG扳机日，直径＞14mm卵泡5枚，E2 2638pg/ml，LH 3.26mIU/ml，P 1.46ng/ml。HCG扳机后37h后取卵，获卵9枚，2PN 3枚，正常受精3枚，形成2枚胚胎（Ⅱ/8及III/5），移植后14d血hCG示175mIU/ml。18d复查血HCG示868.7mIU/ml。移植后35d B超示：宫内早孕，可见胎芽胎心搏动。
2 讨论
2.1 卵巢低反应 POR多由卵巢储备降低引起，卵巢储备功能是指卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精的卵母细胞的能力，代表女性配子发生及雄性激素生成的能力，卵巢内存留的可募集始基卵泡数目减少，卵巢产生卵子能力减弱，卵泡质量下降，导致女性生育能力下降。主要体现在女性40岁以前，基础FSH、FSH/LH、E2的升高，AMH及INHB的下降等方面，但又不能仅凭其中一方面判断为卵巢储备功能下降，而需要应用多种指标联合预测卵巢储备功能。
2.2 抗苗勒试管激素 AMH由性腺分泌，且血清AMH水平不受月经周期和外源性性激素的影响，AMH由卵巢颗粒细胞产生，最初表达于初级卵泡的颗粒细胞层，在窦前卵泡及小窦状卵泡中表达最强。研究表明血清与窦卵泡数量呈正相关，测量AMH水平可间接反映原始卵泡库存情况。Knauff等［1］发现，与窦卵泡数相比，AMH与卵泡池耗竭程度更具相关性，并且AMH水平更准确地评估卵巢储备功能的衰退。已有研究证实AMH能作为卵巢功能损害的早期可靠指标，而且它的下降早于其他标志物变化［2］。
2.3 卵巢血流 另外研究者们公认卵巢血流的变化能较深入地反映卵巢功能的活动和病理现象。卵巢动脉是从卵巢门处以螺旋状穿过卵巢实质，且越分支越细，形成毛细血管动脉部分，即构成卵巢髓质重要部分。卵巢表面由无血管的生殖上皮和下面的结缔组织所包绕。卵巢血管的螺旋结构有利于卵巢结构周期性大小的变化，如卵泡和黄体的发育，当其长大时动脉伸直变大，排卵后和黄体萎缩后又恢复到原来状态。卵巢血流信号的特征是低速小血管的多普勒波形随卵巢活动的不同阶段而变化。Achiron等［3］曾做过一项较长期的观察，发现卵巢内血流在优势卵泡期或黄体期脉冲波幅和RI减低，反映血管阻力减低和卵巢血供增加。卵巢内的始基卵泡无单独的血供，而依赖于卵巢基质血流。PSV增高者，卵巢的灌注增加，在同等剂量的促性腺激素刺激下，会有更多的激素被运送给颗粒-泡膜细胞复合体，促进更多卵泡的发育。因此，测定PSV以预测卵巢对Gn的反应性可能有意义。采用彩色多普勒监测基础状态下卵巢间质动脉血流指标PSV、RI、PI。如RI、PI、PSV低，说明血管阻力低，卵巢和子宫血流灌注好，卵巢储备较好。RI、PI高，反映卵巢和子宫血流阻力高，灌注差，存在供血障碍，卵泡缺血缺氧，可使卵泡的发育、激素分泌受到影响，导致IVF周期不仅获卵数减少，进而使卵母细胞、胚胎质量和着床率、妊娠率下降。VI、FI、VFI反映所测量感兴趣区域内血管数以及血流的强度，该指标越高，说明卵巢血供越好。
坤泰胶囊处方由熟地黄、白芍、阿胶、茯苓、黄芩、黄连组成，功效为益肾填精、滋阴降火、交通心肾，主治更年期综合征中医辨证属肝肾阴虚证，症见烘热面赤、头晕耳鸣、腰膝酸软或足跟痛、少寐多梦、急躁易怒、阴部干涩或皮肤瘙痒者。临床上不仅用于改善更年期症状，同时用于改善卵巢反应性。在108例卵巢功能低下患者中的前瞻随机对照研究中，发现应用坤泰胶囊组3个月疗程后AMH水平、AFC数有所升高，且较应用DHEA患者改善明显，应用坤泰胶囊患者妊娠率以及获卵率较应用DHEA患者有所增加［4］。本例患者从各项指标上看，服用3个月的坤泰胶囊后卵巢功能以及卵巢血流指标均有所好转，第二次获卵数较第一次获卵数增多，形成胚胎质量较第一次有所改善，且获得临床妊娠。通过本例患者，通过各项指标观测到坤泰胶囊对于卵巢低反应患者有较好改善作用，仍需要更多样本量进一步证实。
