放射性肺损伤防治的研究进展

江红霞 廖小方

放射治疗是肿瘤患者的主要治疗方式之一，在放射治疗过程中放射线不仅杀死了肿瘤细胞，也使正常细胞或组织受到损伤。肺是对放射线敏感的组织之一，辐射线引起的肺毒性损伤称为放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）。RILI常发生于肺癌、食管癌等胸部肿瘤的放射治疗过程中，RILI具有持续性和多样化的特点，可分为早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和晚期的放射性肺纤维化（radiation pulmonary fibrosis，RPF）。早期RILI通常持续时间较短，约6个月左右，其病理特征主要表现为肺泡液渗出，肺泡壁充血及水肿，炎细胞渗出，巨噬细胞聚集和肺泡膜损伤。晚期RPF一般出现于治疗后的6～24个月，其以肺泡壁或间充质细胞纤维化为特征。此外，还可出现肺泡间隔增厚，肺毛细血管消失。影像学上可观察到明显的肺实质病变、体积减少、瘢痕形成和肺支气管扩张［1］。RILI的发生与多种因素相关，如年龄、性别、放射剂量和治疗模式等。根据最新流行病学调查研究显示，RILI的发生率5%～25%［2］。尽管约70%～90%RILI并无临床症状，仅出现影像学上的改变，但有症状的RILI不仅对患者的生活质量造成影响，严重者甚至可能出现生命危险。本文旨在对RILI的治疗和预防的潜在药物进行综述，以期为临床RILI的新药研发提供参考依据。

1 常用药物

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制药物，是临床上治疗RILI最常见的药物。对于有症状的明确为RP的患者应立即给予糖皮质激素类药物治疗，优先推荐的是口服泼尼松，推荐的起始剂量为30～40 mg/d，分1～2次口服。足量给药2～4周，若症状和胸部影像明显好转，并且症状稳定＞1周，可开始逐步减量。对于症状较重或病情急时可换为等剂量的地塞米松，然而，由于长时间使用激素具有明显的副作用，糖皮质激素的临床应用受到较大的限制。

1.2 乌司他丁 乌司他丁是一种非肽类蛋白酶抑制剂，可从健康个体的新鲜尿液样本中纯化得到，主要用急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎和急性循环衰竭的治疗。既往研究表明，乌司他丁可以显着降低RILI大鼠肺组织肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和转化生长因子-β（TGF-β）的表达水平，抑制炎症反应和肺纤维化［3］。ZHANG等［4］研究发现乌司他丁可以通过增强自噬作用来减轻RILI反应。以上研究表明，乌他司丁可能是一种潜在的保护RILI的治疗药物，需要进一步研究其临床疗效及作用机制。

1.3 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一种抑制血管紧张素转化酶活性的化合物。血管紧张素转化酶催化血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ。CONG等发现，放疗可以减少模型小鼠ACE2的表达，从而加重肺损伤［5］。SHARMA等发现放射可激活免疫细胞中的血管紧张素受体的表达，并通过NADPH氧化酶2促进活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的产生，从而导致RP的发生［6］。上述结果表明，血管紧张素在RILI的发生与发展过程中发挥重要作用。为了探究ACEI在RILI的潜在治疗价值，ERPOLAT等［7］发现ACEI可降低TGF-β1的表达，减轻放射引起的纤维化和挛缩。此外，卡托普利和缬沙坦可以减弱p38、ERK和p65的磷酸化，抑制NF-κB和MAPK信号通路来减轻小鼠模型中的RP［5］。除动物实验外，临床研究也证实了ACEI治疗RILI的潜在价值。临床研究表明，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）治疗可降低RILI的发生率，特别是≥Ⅱ级的RILI［8］。综上，尽管目前动物实验和临床数据证实ACEI对RP具有疗效价值，但其循证证据不够，因此，需要进一步研究探讨ACEI对接受放射治疗患者RILI的影响。

1.4 吡非尼酮 吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化作用吡啶酮类化合物，可抑制TGF-β1过表达，减少血小板源性生长因子和成纤维细胞生长因子的分泌，从而抑制成纤维细胞的生物活性［9］，临床上已被广泛用于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治疗。由于RILI与IPF具有相似的病理过程，研究者们推测吡非尼酮可能是治疗RILI的有效方法［10］。既往通过动物实验研究发现，吡非尼酮可降低射线照射后肺组织内TGF-β1的表达和Smad3的磷酸化，还可以抑制NF-κB p50通路和TGF-β1/Smad3信号通路，从而减少肺组织胶原和纤维沉积，以改善和减轻肺纤维化［11-12］。此外，一项单中心的随机对照Ⅱ期实验也证明了吡非尼酮在RILI中的有效性，吡非尼酮组的局部晚期食管鳞状细胞癌患者的RILI发生率更低［13］。然而，更多的临床用药数据有待进一步研究。

1.5 尼达尼布 尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎活性，主要用于治疗IPF。在一项Ⅱ期随机研究中，由于药物蓄积，非小细胞肺癌患接受同步放化疗后终止了尼达尼布治疗，因此不能用小样本量评估疗效［14］。另一项Ⅱ期随机对症研究显示，在泼尼松基础上加用尼达尼布的患者中，无急性加重率显着降低［15］。ITANO等［16］发现在类固醇中加入尼达尼布可降低伴有进行性肺纤维化的RILI的发展。尽管目前研究提示尼达尼布可能对RILI的治疗是有效的，但是仍然缺乏大样本量的随机对照研究明确其疗效。

1.6 非布司他 非布司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。RAEISPOUR等［17］通过小鼠研究发现，非布司他可以抑制caspase-3和NF-κB信号通路，减少细胞凋亡和炎症反应，减轻小鼠辐射的氧化应激反应，从而降低RILI的发生率。

1.7 降糖相关药物 过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR）是核激素受体超家族的配体激活转录因子，由三种亚型组成，分别为PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。其中PPARγ主要表达与脂肪组织和免疫系统，与细胞的分化、免疫应答和胰岛素抵抗密切相关。MANGONI等研究表明，与使用罗格列酮治疗的小鼠相比，未接受罗格列酮治疗的小鼠于16周出现更明显的肺炎和肺纤维化［18］。此外，罗格列酮可以降低NF-κB和TGF-β的表达，具有抗炎和抗纤维化作用，可作为肺癌放疗患者的保护剂，在不影响治疗的情况下减轻RILI。减少炎症浸润和纤维化。此外，格列本脲可以通过增加Ca2+内流和PKC激活缓解RILI的发生，并抑制辐射诱导的血管内皮细胞凋亡［19］。二甲双胍可有效降低辐射小鼠肺组织内丙二醛的水平，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而减轻辐射后肺组织损伤［20］。

2 抗炎药物

2.1 阿奇霉素 阿奇霉素是一种具有免疫调节和抗炎作用的大环内酯类抗生素。阿奇霉素可调节巨噬细胞的极化、中性粒细胞的浸润和细胞因子的释放等多种机制发挥免疫调节作用，从而减轻炎症反应［21］。近来，越来越多的研究关注阿奇霉素在RILI治疗中的临床价值。TANG等通过动物实验验证，阿奇霉素可降低小鼠（放疗后）肺组织中IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β1等炎症指标和α-平滑肌肌动蛋白和α-1Ⅰ型胶原的纤维化指标的表达，从而减轻肺泡壁厚度、减轻间质水肿及减少胶原沉积，发挥抗炎和抗纤维化作用，进而改善RILI［22］。阿奇霉素对RILI的疗效呈剂量依赖性［22］。因此，阿奇霉素是一个潜在的治疗RILI的药物。然而，由于缺乏大量基础试验的研究基础，以及未见任何关于阿奇霉素对RILI影响的临床研究，阿奇霉素是否可用于RILI的治疗有待进一步的研究。

2.2 凝血酶原激活因子的抑制因子 凝血酶原激活因子的抑制因子（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纤溶酶原激活物的主要抑制剂。部分研究指出，PAI-1参与放射诱导的组织损伤和纤维化。PAI-1的过表达可导致博莱霉素诱导的肺纤维化的恶化，促进细胞外基质的沉积和成纤维细胞向肌成纤维细胞的细胞分化。此外，PAI-1是放疗后TGF-β的影响因素，与肺纤维化密切相关。PAI-1突变下调TGF-β表达，与肺癌患者RP风险增加密切相关［23］。而PAI-1缺陷小鼠可观察到明显的放疗后的RILI衰减。上述结果均表明，PAI-1可能是治疗放射诱导的肺纤维化的潜在治疗靶点。

2.3 Hsp-27 Hsp-27是一种低分子量的热休克蛋白，与耐药性、细胞生长和凋亡以及癌症的发病机制和转移密切相关。既往研究表明，放疗后Hsp-27的表达明显上调，表明Hsp-27与肺纤维化的进展相关［24］。KIM等［25］通过对比Hsp-27抑制剂和氨磷汀的放射防护作用发现，Hsp-27抑制剂不仅可以减少ROS的生成，还可以抑制炎症小体的激活。因此，HSP27抑制剂可能是一种潜在的RILI防护剂。

3 中药单药提取物

虎杖苷是一种天然植物提取物，具有清除自由基、激活抗氧化途径、调节免疫力、促进造血和保护血管内皮等作用。既往研究表明，虎杖苷不仅可通过调控炎症、DNA损伤反应、细胞周期停滞等抑制不同肺癌细胞系的增殖和迁移，而且也可通过调节免疫和抗氧化功能，对放射性损伤（包括RILI）具有良好的辐射防护作用［26-27］。为了明确虎杖苷对射线防护作用的机制，体外试验表明，虎杖苷可提高放射诱导的肿瘤细胞凋亡和调节免疫系统来增强肺癌的放射敏感性，而对正常非上皮细胞毒性较小。体内实验也证实虎杖苷能够抑制肿瘤的生长并增强放疗的疗效，而且对正常组织无不良影响［28］。因此，虎杖苷具有潜力成为肺癌放疗的新型放射敏化剂，且可以减轻放疗对正常组织的副作用。此外，ZHANG等［29］研究发现，曲克芦丁通过调节lncRNA-miRNA-mRNA网络和激活AKT信号通路来预防RILI。CHEN等［30］研究发现，黄芪甲苷通过抑制铁钩反应来抑制炎症反应和减轻细胞损伤，从而减轻RILI。LIANG等［31］研究发现，落新妇苷可以减轻EMT标记物的表达和辐射触发的p53蛋白乙酰化，抑制炎症反应，缓解RILI。

4 其他药物

4.1 氨磷汀及其类似物 氨磷汀是一种有机硫化磷化合物，因其对抗肿瘤治疗的细胞保护作用而在癌症中得到研究，是美国食品和药物管理局批准的一种辐射防护药物。然而，由于其副作用（腹泻、低血压、低钙血症和神经毒性）和耐受性差，导致其在临床上的使用受到限制。最近有研究发现，氨磷汀类似物DRDE-30可以阻断NF-κB和p38/MAPK信号通路的激活，抑制促炎细胞因子的释放和上调内皮细胞表面内皮细胞粘着分子的表达，减轻肺组织的炎症反应；可以衰减TGF-β/Smad通路介导的上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），减少肺内胶原沉积，减轻肺纤维化［32］。因此，EMT后成纤维细胞活化可能是RPF的一个治疗手段。

4.2 间充质干细胞 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具是一种具有多种分化潜能的多能干细胞。近年来，MSCs已广泛用于治疗放射性损伤。既往的研究表明骨髓间充质干细胞可分化为肺泡上皮和内皮细胞［33］。此外，MSCs可以通过靶向多种信号分子来调节免疫细胞，调控抗氧化剂和促氧化剂之间的平衡，从而抑制炎症和纤维化，起到保护肺组织的作用［34］。国外学者发现MSCs可致肺内抗炎细胞因子（IL-10和IL-2）和抗氧化酶表达水平增高，促进巨噬细胞极化，进而降低TNF-α、IL-1等炎症因子表达水平，发挥抗炎和抗氧化作用，从而缓解RILI［35-37］。MSCs也可抑制TGFβ-Smad2/3信号通路的激活，并通过分泌Dickkopf-1抑制细胞膜Wnt3a受体激活，阻断Wnt/β-catenin通路转导，发挥修复放射诱导的肺纤维化作用［38］。MSCs来源的miRNA-466f-3p可以抑制AKT/GSK3β途径逆转RILI中的EMT过程，抑制肺纤维化［39］。此外，部分研究者尝试从基因层面修饰MSCs。ZHANG等［40］研究发现CXCR4过表达可增强MSCs在体内的归巢和迁移能力，随着肺组织中MSCs数量的增加，肺组织形态学上的损伤明显减轻。

4.3 新型纳米材料 新型纳米材料由于其独特的结构，已广泛应用于多种疾病的诊断诊断、治疗和预防。近年来，纳米材料被认为是一种潜在的RILI治疗新方法。碳纳米颗粒（carbon nanoparticles，CNPs）是一种具有氧化稳定性的再生材料，可有效地清除ROS和活性氮。CNPs为清除自由基提供了活性位点，其表现出独特的氧化还原能力和SOD模拟活性。然而，CNP颗粒在体内清除速度慢，具有一定的毒性，限制了其使用。氧化铈纳米颗粒（CeO2nanoparticle，CeO2NP）是另外一种新型纳米材料，具有抗氧化应激作用。较CNP颗粒而言，CeO2NP在体内清除速度快，且毒性少。既往研究表明，CeO2NP可减少促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）的表达，发挥保护细胞和组织免受氧化损伤的作用，发挥RILI保护作用，并减轻RILI［41-42］。此外，药物包埋的纳米材料也在RILI的治疗中发挥着一定的作用。WANG等［41］褪黑素包埋的聚乳酸-乙醇酸纳米颗粒可以通过抑制miR-21/TGF-β1/Smad3信号通路减轻RILI。姜黄素纳米颗粒可以抑制NF-κB信号通路，下调IL-6、IL-8、TNF-α和TGF-β等炎症因子，从而减轻RILI［43］。综上所述，尽管新型纳米材料在RILI的治疗中展现出一定的疗效，但是新型纳米材料相关毒性问题目前仍是未知的，其安全性有待长期观察研究验证。

5 小结

综上所述，糖皮质激素是目前治疗RILI最有效的措施，但需注意其长期使用的副作用。ACEI、吡非尼酮和尼达尼布已被证实对RP具有疗效价值，但其循证证据是不够，需要大样本量的随机对照研究明确其疗效及安全性。阿奇霉素、二甲双胍和中药虎杖苷等可以通过抑制不同途径来减轻RILI症状，但目前未见相关的临床研究，需要进一步临床研究来确定其疗效。间充质干细胞是目前被认为最有希望的治疗方案之一，但目前多为I期或II期临床试验，需要更深一步的研究探讨具体的治疗方案。新型纳米材料药物也是一种潜在的新的治疗RILI的方法，但药物安全性问题有待长期观察研究进行验证。既往研究发现乌他司丁、氨磷汀类似物DRDE30和Hsp-27抑制剂可能是一种潜在的RILI的防护剂，但需要进一步研究其临床疗效及作用机制。尽管随着微观研究的不断深入，学者们对RILI发生机制有了进一步认识，越来越多的研究针对RILI发病机制尝试性探索对RILI治疗有效的药物，但由于RILI的发生机制错综复杂，目前仍未完全阐明，其防治仍比较棘手。