戚鲁颖 陈立勇

糖尿病便秘是糖尿病(diabetic mellitus,DM)患者最常见的胃肠症状之一,其发病机制复杂,迄今尚无定论,目前认为糖尿病便秘的发病主要与自主神经功能紊乱、肠神经病变等原因相关[1]。微生态制剂主要包括益生菌和益生元[2]。益生菌可对人体产生许多积极影响,包括抑制病原体细菌生长和维持胃肠道pH值平衡等[3]。双歧杆菌长期以来一直被用作益生菌,其产生的乳酸可作为杀菌剂,抑制有害菌生长,改善胃肠道屏障功能,增加肠道有益细菌的比例,刺激肠道蠕动,使肠道功能恢复正常[4～6]。益生元可通过刺激益生菌生长对宿主发挥有益作用,改善肠黏膜屏障功能,通过肠腔酸化降低致病菌含量[7]。乳果糖具有益生元特征,其发酵成的渗透性化合物和氢气,会缩短肠道转运时间[8]。近年来,微生态制剂治疗糖尿病便秘取得较好的临床疗效,本研究旨在对微生态制剂治疗糖尿病便秘进行系统评价。

资料与方法

1.文献检索:利用中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library检索；中文检索词:糖尿病、便秘、微生态制剂、益生元、益生菌、益生素、益生菌制剂、活菌制剂、合生元、双歧杆菌、乳果糖；英文检索词:Diabetes Mellitus、diabetes、diabetic、glycuresis、DM、constipation、Dyschezia、Colon Inertia、astriction、Prebiotics、Probiotics、Synbitics、Bifidobacterium、Lactulose、microecologics、Prebiotic、Probiotic、probiotic preparation、Synbiotic、Duphalac。

2.纳入和排除标准:(1)纳入标准:①研究类型:以中文或英文发表的RCT研究；②明确描述基线特征一致；③研究对象:临床上被确诊为糖尿病合并功能性便秘的患者；④干预措施:对照组采用基础治疗(以运动、饮食、降糖为主)配合常规西药治疗或安慰剂,试验组在对照组的基础上采用微生态制剂治疗；⑤结局指标至少包括以下1种:临床总有效率、排便频率评分、排便不尽评分、排便困难评分、腹胀程度评分。(2)排除标准:①重复发表及数据不全的文献；②会议文献、个案报道、动物实验、综述；③无法获取全文的文献；④非RCT；⑤伴肠道器质性病变、其他疾病引发的便秘、治疗前服用干扰胃肠动力药物。

3.文献筛选和数据提取:利用EndNote软件对文献进行查重和筛选,剔除不符合纳入标准的文献。两名研究者分别对进行文献筛选,意见不统一时与第三名研究者商议。提取内容包括:基本信息(第一作者、发表年份、样本量、基线情况)，治疗信息(干预措施、疗程)，结局指标(总有效率、排便频率评分、排便不尽评分、排便困难评分、腹胀程度评分)。

4.统计学方法:采用Revman5.4软件对纳入研究进行Meta分析。当P>0.1,≤50%时,各研究间异质性差异无统计学意义,采用固定效应模型分析；否则,则采用随机效应模型。二分类变量用比值比(RR)和95%置信区间(CI)表示；连续型变量用均数差(MD)和95%CI表示。

结 果

1.纳入研究的基本特征:共纳入13项研究[9～21],共计患者1452例,其中试验组730例,对照组722例。其中有8篇给予双歧杆菌联合乳果糖治疗；2篇给予乳果糖治疗；3篇给予双歧杆菌治疗。文献基本特征详见表1。

2.文献筛选结果:共检索到文献372篇,剔除重复文献、无关文献、会议、综述、系统评价、个案报道、研究方案、动物实验186篇,剩余36篇。阅读全文后,又排除23篇,最终纳入Meta分析13篇,详细筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

3.纳入研究的质量评价:质量评价采用Jadad评分量表，包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、撤出与退出。1～3分为低质量，4～7分为高质量，具体评价详见表2。

表2 纳入文献的质量评价

4.纳入研究的Meta分析

(1)总有效率:纳入的13篇文献均报道了总有效率,异质性检验显示，P=0.003,I2=60%,研究间存在异质性,采用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.26,95%CI：1.16～1.36,P<0.001),提示微生态制剂治疗糖尿病便秘可提高临床疗效,详见图2。逐一排除文献进行敏感度分析，寻找异质性来源。发现排除袁涛等[18]的研究后P=0.73，I2=0，各研究间同质性较好，差异有统计学意义(RR=1.23,95% CI：1.17～1.29,P<0.001)。其中袁涛的干预措施中对照组使用安慰剂而其他研究使用药物，袁涛的文献质量评价为高质量而其他研究为低质量，因此考虑干预措施、文献质量可能是文献的异质性来源。

图2 总有效率比较

(2)排便频率评分:共6篇文献报道了排便频率评分,异质性检验显示，P=0.005,I2=70%,各研究间存在异质性,采用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组排便频率评分低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.59,95%CI：-0.64～-0.53,P<0.001),提示微生态制剂可改善糖尿病便秘患者排便频率,详见图3。为寻找异质性来源进行敏感度分析，每次剔除6篇中的1篇，发现剔除郑轶、黄昌靖的研究后文献异质性降低。将6篇文献按照排便频率评分标准分为2个亚组,包括说明排便频率评分标准且标准一致组和未说明排便频率评分标准组。其中未说明排便频率评分标准组异质性高(P<0.001,I2=93%)，排便频率评分标准一致组无异质性(P=0.400,I2=0)，因此,考虑排便频率评分标准可能是文献异质性来源。

图3 排便频率评分比较

(3)排便不尽评分:共5篇文献报道了排便不尽评分,异质性检验显示，P<0.001,I2=86%,说明各研究间存在异质性,故采用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组排便不尽评分低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.51,95% CI：-0.60～-0.42,P<0.001),提示微生态制剂可改善糖尿病便秘患者排便不尽状况, 详见图4。5项研究间存在较强异质性，逐一剔除文献进行敏感度分析，未发现异质性与发表年份、样本量、干预措施、排便不尽评分标准、疗程、文献质量等有显着相关性，未发现明显异质性来源。

图4 排便不尽评分比较

(4)排便困难评分:共7篇文献报道了排便困难评分,异质性检验显示，P<0.001,I2=93%,说明各研究间存在异质性,故采用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组排便不尽评分低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.53,95%CI：-0.61～-0.44,P<0.001),提示微生态制剂可改善糖尿病便秘患者排便困难,详见图5。敏感度分析显示,王虹、郑轶、黄昌靖的研究对异质性影响较大。根据排便困难评分标准进行亚组分析,其中王虹、郑轶、黄昌靖的研究未说明排便频率评分标准，异质性高(P<0.001,I2=95%)，而张国虹、张雷、洪润良、王旭的研究说明排便频率评分标准且标准一致，无异质性(P=0.520,I2=0)，因此,考虑排便困难评分标准可能是文献异质性来源。

图5 排便困难评分比较

(5)腹胀程度评分:共4篇文献报道了腹胀程度评分,异质性检验显示，P<0.001,I2=89%,说明各研究间存在异质性,故采用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组腹胀程度评分低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.39,95% CI：-0.48～-0.30,P<0.001),提示微生态制剂可改善糖尿病便秘患者腹胀程度,详见图6。

图6 腹胀程度评分比较

4项研究间存在较强异质性，敏感度分析未发现异质性与发表年份、样本量、干预措施、疗程、文献质量等有显着相关性，且由于纳入文献数量较少,无法根据腹胀程度评分进行亚组分析。

5.发表偏倚评估:漏斗图分析治疗后13项研究的临床总有效率,结果显示:散点分布不对称,本次研究可能存在发表偏倚，详见图7。

图7 总有效率漏斗图

讨 论

在发达国家和发展中国家,糖尿病的患病率都已达到流行程度。随着糖尿病发生率的增加,75%的糖尿病患者可能会出现胃肠道症状,从而导致患者生活质量显着下降。糖尿病便秘是糖尿病患者最常见的胃肠道症状之一,约占糖尿病患者的60%。但目前关于糖尿病便秘的确切发病机制尚不清楚。有研究认为糖尿病便秘与自主神经功能紊乱、肠神经病变以及高血糖水平有关[22～24]。Patel等[25]研究表明,糖尿病会损害几乎所有内脏器官的自主神经,包括胃肠道,胃肠道的自主神经病变可导致便秘。Meldgaard等[26]在2019年研究发现,肠神经元和Cajal间质细胞特别容易受到高血糖的影响。当高血糖频繁发作或持续存在时,神经元细胞内的葡萄糖代谢发生变化,糖基化终末产物堆积,导致细胞损伤和死亡。肠神经元的损伤与死亡会影响胃肠平滑肌的收缩活动,使胃肠肌肉收缩频率降低,引发便秘。

临床研究结果证实益生菌是一种有活力的微生物,可为宿主带来健康益处,促进宿主体内有益的胃肠道微生物群落的增殖,对胃肠道有积极作用。许多临床研究已经证明益生菌在治疗2型糖尿病等疾病中的有效性[27,28]。双歧杆菌作为一种益生菌,可增加乳酸和短链脂肪酸的产生,降低肠道pH值,增加肠道内正常菌群数量,减少有害菌群的增殖,增加肠道蠕动,促进排便[29,30]。Sanders等[31]研究发现,通过益生元发酵产生的短链脂肪酸可调节胃肠激素,激素可调节肠道的局部运动,使排便通畅。乳果糖具有益生元特性,但人体小肠缺乏将乳果糖分解成单糖所需的酶,使其不被小肠吸收,几乎完好无损地到达结肠,在结肠转变为乳酸和醋酸,降低肠内pH值,促进排便[32,33]。

本研究结果显示,微生态制剂能显着提高糖尿病便秘的有效率,并改善排便频率、排便不尽、排便困难、腹胀程度状况,差异有统计学意义(P<0.05)。

本研究存在以下不足:①纳入文献质量偏低；②纳入文献之间患者排便相关评分标准不同,可能使各研究间存在一定的异质性,降低研究结果的可靠性；③纳入的RCT均为中文文献,样本来源单一；④未进行不良反应发生率对比,对治疗的安全性未进行评价。

综上所述,微生态制剂治疗糖尿病便秘有效。未来期待进行更多大样本量、高质量、多中心的RCT研究,为微生态制剂治疗糖尿病便秘提供更可靠的循证依据。