赵静静 甄俊平 张志红 李彤彤 徐 阳 井 清 王文晖 朱佳红

软骨肉瘤(chondrosarcoma,CHS)是临床工作中一种常见的骨肿瘤,在成人恶性骨肿瘤中居首位。根据是否继发于原有的良性肿瘤如内生软骨瘤或骨软骨瘤,分为原发性和继发性,大约90%的软骨肉瘤是原发性。根据肿瘤细胞数量及细胞分化程度,分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级[1]。低级别软骨肉瘤(Ⅰ级)侵袭性较小;而中高级别(Ⅱ～Ⅲ级)软骨肉瘤侵袭性大,通常会导致复发和转移[2]。准确的术前组织学分级与其治疗方案及预后密切相关[3]。由于原发性软骨肉瘤的异质性,病理学诊断对于其组织学分级判定标准多有争论,而影像学诊断易受影像医师个人主观经验判断的影响,临床上对于该肿瘤组织学分级的诊断仍非常具有挑战性。目前,常采用临床、影像及病理组织学相结合的综合方法判断原发性软骨肉瘤组织学分级[4]。识别不同级别原发性软骨肉瘤的表现谱有助于改善患者评估,对优化临床诊疗至关重要。本研究旨在通过比较不同级别原发性软骨肉瘤临床、影像及病理组织学特征,提高临床医师对不同级别原发性软骨肉瘤的认知,促进原发性软骨肉瘤的规范化诊疗。

资料与方法

1.研究对象:回顾性收集2015年1月～2022年6月山西医科大学第二医院收治的67例原发性软骨肉瘤患者的有效数据,根据病理分级分为低级别组(n=29),中高级别组(n=38),对两组临床、影像及病理组织学特征进行统计分析。纳入标准:①首诊原发性软骨肉瘤患者;②影像检查及病理诊断前未进行任何治疗;③影像检查后 2 周内穿刺或切开活检,进行病理组织学诊断。排除标准:①继发或其他特殊亚型的患者;②患者影像图像模糊或存在伪影,严重影响分析;③术后未经病理证实的患者。该研究经山西医科大学第二医院医学伦理学委员会审批通过[伦理学审批号:(2022)YX第(101)号]。

2.资料收集:根据医院电子病历系统收集患者的年龄、性别、发病位置、肿瘤体积、组织学分级及免疫组织化学检测等相关资料。所有患者影像数据传至PACS系统,在未知组织学分级情况下,由两名擅长骨与关节影像诊断医师对影像特征进行独立分析,如果意见不统一,需由高级职称医师重阅协商后决定。观察分析影像学特征,包括软组织肿块、骨质破坏、骨髓或软组织水肿、骨皮质增厚、骨膨胀、骨膜反应及肿瘤最大径等。

3.分组方法:使用二分类或多分类变量,例如将年龄分为≤30岁、31～60岁及≥61岁3个组,根据肿瘤发生部位分为四肢骨(股骨、肱骨、胫骨、腓骨、跖骨、掌骨)、胸壁骨(肋、胸骨、肩胛骨、锁骨)及中轴骨(骨盆、脊柱)3个组,根据肿瘤体积分为≤100cm3、101～500cm3、501～1000cm3、≥1001cm34个组,根据肿瘤最大径分为≤8cm及>8cm 两个组,根据ki-67染色细胞的百分数分为低表达(<10%)组和高表达(≥10%)组。

4.统计学方法:应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析,计数资料以例数(百分数)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验;线性相关性或趋势检验采用Pearson相关分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料:67例原发性软骨肉瘤患者的主要临床症状为局部疼痛、可触及肿块,部分患者病灶处局部功能障碍,6例在肿瘤发生部位有外伤史,2例在体检时偶然发现,3 例因病理性骨折就诊。按照组织学分级分为低级别29例,中高级别38例。男女性别比为1∶1.09,低级别组以女性多见(58.6%),中高级别组则以男性多见(52.6%),但差异无统计学意义(χ2=0.093,P=0.761)。年龄范围为11～82岁,按年龄组进行分析,≤30岁8例,31～60岁42例,≥61岁17例,低级别组与中高级别组均以31～60岁占多数,差异无统计学意义(χ2=0.206,P=0.902)。肿瘤位于四肢骨37例,胸壁骨13例,中轴骨17例,差异有统计学意义(χ2=6.412,P=0.041);其中股骨19例,骨盆11例,肋骨(胸骨)8例,肱骨7例,脊柱6例,胫骨5例,腓骨4例,肩胛骨4例,锁骨、跖骨及掌骨各1例。低级别组29例:部位为股骨11例,骨盆2例,肋骨(胸骨)3例,肱骨4例,中轴骨(脊柱)3例,胫骨2例,腓骨3例,掌骨1例;中高级别组38例:部位股骨8例,骨盆9例,肋骨(胸骨)5例,肱骨3例,脊柱3例,胫骨3例,腓骨1例,肩胛骨4例,锁骨及掌骨各1例;低级别组发病部位以股骨多见(37.9%),中高级别组则以骨盆多见(23.7%)。肿瘤体积≤100cm320 例,101～500cm330 例,501～1000cm313 例,≥1001cm34 例,两组均以101～500cm3占多数,差异有统计学意义(χ2=11.997,P=0.007),详见表1。

表1 不同级别原发性软骨肉瘤一般资料比较[n(%)]

2.影像学特征:由表2可以看出,67例原发性软骨肉瘤患者,软组织肿块49例,低级别组16例,中高级别组33例;骨质破坏46例,低级别组15例,中高级别组31例;骨髓或软组织水肿37例,低级别组9例,中高级别组28例;骨皮质增厚32例,低级别组13例,中高级别组19例;骨膨胀27例,低级别组10例,中高级别组17例;骨膜反应17例,低级别组6例,中高级别组11例;肿瘤最大经≤8cm 31例,>8cm 36例,低级别组以≤8cm占多数,中高级别组则以>8cm多见,软组织肿块、骨质破坏及骨髓或软组织水肿在不同级别原发性软骨肉瘤之间分布比较,差异均有统计学意义(χ2分别为8.396、6.813、12.099;P<0.05),其余特征在两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。高级别与低级别原发性软骨肉瘤影像图像详见图1和图2。

图1 低级别原发性软骨肉瘤影像图像患者,男性,55岁,左股骨低级别软骨肉瘤。A.普通X线片显示股骨远端骨质破坏;B～D.MR冠状位T1WI、T2WI抑脂序列和轴位DWI序列,病灶周围骨髓无水肿,周围软组织无明显肿胀

图2 高级别原发性软骨肉瘤影像图像患者,男性,32岁,左股骨高级别软骨肉瘤。A.普通X线片显示左股骨远端弥漫性骨质破坏,骨皮质增厚,有骨膨胀及骨膜反应;B～D.MR 冠状位T1WI、T2WI抑脂序列和轴位DWI序列,股骨远端病灶大范围异常信号伴周围软组织肿胀、骨髓及邻近软组织水肿

表2 不同级别原发性软骨肉瘤影像特征比较[n(%)]

3.病理组织学特征:67例原发性软骨肉瘤患者中,36例病理免疫组织化学染色结果显示,ki-67低表达22例,高表达14例,低级别与中高级别组ki-67表达情况比较,差异有统计学意义(χ2=4.264,P=0.039)。异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)阴性13例,阳性23例,突变率为63.9%,低级别组突变率57.1%,中高级别组突变率68.2%;中高级别组突变率高于低级别组,但两组突变率比较差异无统计学意义(χ2=0.100,P=0.752)。将ki-67阳性细胞百分比与IDH1基因突变情况进行相关性分析,差异有统计学意义(r=0.345,P=0.039),详见表3。

表3 不同级别原发性软骨肉瘤病理组织学特征比较[n(%)]

讨 论

原发性软骨肉瘤对传统放疗和化疗极不敏感,外科手术切除是其首选治疗方法,但治疗效果仍不理想[5, 6]。术前组织学分级影响其治疗方案的选择。对于中高级别原发性软骨肉瘤患者病损内切除复发率及转移率明显高于广泛性切除,而广泛性切除创伤非常大,易导致患者出现功能障碍,致残率高,生存率低。有文献报道,原发性软骨肉瘤初次切除后复发率在20%左右,约13%的复发病例的组织学分级高于原发肿瘤,需要二次手术进行更大范围切除或者失去手术机会[7]。此外,原发性软骨肉瘤的预后与组织学分级也有关系。据报道,原发性软骨肉瘤Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级的5年生存率分别为82%～99%、63%～92%和5%～77%[8]。

1.一般情况:原发性软骨肉瘤临床表现各异,最常见的症状是局部间歇性疼痛和无明显诱因出现肿块,可有局部皮温升高,患者多因疼痛加重、局部功能障碍就诊。男女性发生率比较差异无统计学意义,在中年群体中发生率较高。肿瘤原发部位以股骨最常见,其次是骨盆和肋骨(胸骨)[7]。本研究发现,中高级别原发性软骨肉瘤多发生于胸壁骨及中轴骨,且肿瘤体积更大。这表明病变在胸壁骨及中轴骨的原发性软骨肉瘤生物学行为比发生在四肢骨的肿瘤更激进,恶性程度更高[9]。

2.影像学表现:不同级别原发性软骨肉瘤其生长方式不同,表现出不同的影像学特征。组织学级别越高,其侵袭性越明显[10]。国外一项研究表明骨膨胀、骨膜反应、软组织肿块及肿瘤最大径在术前诊断低级别与高级别软骨病变中比较,差异有统计学意义。然而,本研究中软组织肿块、骨质破坏、骨髓或软组织水肿在不同级别原发性软骨肉瘤之间比较,差异有统计学意义,而骨膨胀、骨皮质增厚、骨膜反应及肿瘤最大径比较,差异无统计学意义,这与国外的研究结果不完全相符[11]。可能是由于样本量不同,存在选择误差,导致结果不同。软组织肿块、骨质破坏及骨髓或周围软组织水肿等征象多见于良恶性软骨类肿瘤的鉴别,在原发性软骨肉瘤组织学分级诊断方面可靠性需要未来多中心、大样本量的研究予以进一步证实[12]。

3.病理组织学特征:IDH突变是软骨肉瘤中最常见的基因突变类型,其突变可能与多种肿瘤的发生和发展有关,以胶质瘤、软骨肉瘤、急性髓系白血病最为常见[13,14]。近年来研究发现,IDH突变可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)转化为2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarae, 2-HG),从而导致癌症代谢物2-HG的积累[15]。据报道,50%～80%的软骨肉瘤中存在IDH基因突变,IDH基因突变率随肿瘤分级增加而升高[16,17]。本研究中原发性软骨肉瘤IDH基因突变率为63.9%,低级别组与中高级别组IDH基因突变率比较,差异无统计学意义,这与Lugowska等[18]的研究结果一致。因此,关于IDH基因突变与原发性软骨肉瘤组织学分级的关系尚需进一步研究。

核蛋白ki-67是临床病理检查中被广泛接受的细胞增殖标志物,表达在细胞周期的G1、S、G2和M期,不表达在G0停滞期,其免疫组织化学染色的核表达经常被用于评估肿瘤的恶性程度及患者预后[19,20]。ki-67高表达,代表肿瘤增殖越快,预示预后不良。临床上ki-67已被证明与肿瘤组织学分级相关。本研究中ki-67达情况在不同级别原发性软骨肉瘤间比较,差异有统计学意义,与以往文献研究结论一致[21]。

此外,在胶质瘤中IDH基因突变预示预后良好[22]。然而,关于IDH基因突变与原发性软骨肉瘤患者预后的关系尚不明确[23]。有研究发现,IDH基因突变的原发性软骨肉瘤异质性更高,预后更差,5年生存率更低[18]。但也有研究发现,IDH基因突变与原发性软骨肉瘤患者总生存期之间比较,差异无统计学意义[17]。值得注意的是,本研究中ki-67染色细胞百分数与IDH基因突变呈现正相关趋势,即IDH基因突变的肿瘤样本中的ki-67表达程度多,这表明原发性软骨肉瘤患者的临床预后可能与伴随IDH突变的高增殖率有关,有待未来前瞻性、长期随访的研究进一步证实。

综上所述,本研究证明了不同级别原发性软骨肉瘤患者之间具有不同的特征,这些特征可以为原发性软骨肉瘤术前准确分级提供参考依据,对软骨肉瘤的临床诊治和科研有重要意义,值得进一步推广。