曹紫晨 金梦龙 付真彦

尿酸(uric acid,UA)是人体内嘌呤核苷酸的分解代谢产物。高嘌呤饮食、体内核酸大量分解和UA排泄障碍均可导致血中UA升高。随着人们生活水平的提高,高蛋白、高嘌呤食物摄入量增加,高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)的患病率不断上升,逐渐引起人们重视。近年来,严重的心血管事件,如心肌梗死、心力衰竭等的患病率上升,心血管疾病已成为全世界的首要死亡原因[1]。有流行病学研究表明,HUA可能与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、脑卒中等心脑血管事件有关[2]。尽管进行了广泛的研究,但潜在的分子机制仍不明确,目前主要认为与炎性反应、氧化应激和内皮功能障碍等机制相关。本文主要对HUA与心脑血管疾病关系做一综述。

一、尿酸的产生及代谢过程

UA是嘌呤代谢的终产物,嘌呤核苷酸80%由人体细胞代谢产生,20%从食物中获得。人体内,细胞中的核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷,核苷经核苷酸化酶作用,磷酸解生成自由的碱基,嘌呤碱基最终分解成UA,随尿排出体外。过程大致为腺嘌呤核糖核苷酸生成次黄嘌呤,后者在黄嘌呤氧化酶作用下氧化成黄嘌呤,最后生成UA,鸟嘌呤核糖核苷酸生成鸟嘌呤,后者转变成黄嘌呤,也生成UA[3]。最终UA由肾脏(70%)和肠道(30%)排泄(图1)。在生理pH 7.35～7.45条件下,UA呈弱酸性,在人体内主要以尿酸盐的形式存在,人体血UA正常参考区间:女性为1.5～6.0mg/dl,男性为2.5～7.0mg/dl。

图1 尿酸代谢过程

UA在人体肾脏的代谢是一个复杂的过程,主要包括肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收,在肾的近端小管细胞中有多种转运蛋白与代谢相关[4]。肾小球滤过的尿酸盐通过位于肾近曲小管基底外侧膜上的URAT1、GLUT9S和OAT4被有效地重吸收回血液中。OAT1/3在基底外侧膜上通过利用由钠离子-二羧酸盐协同转运蛋白(SLC13A3、SLC5A8)建立的浓度梯度作为阴离子/二羧酸盐交换剂表达。BCRP、MRP4、NPT1和NPT4负责将UA从肾小管细胞排泄到尿液中(图2)。

图2 尿酸在肾近端小管的转运

二、尿酸血症

近年来,我国HUA总体患病率从2001年的8.5%增加至2017年的18.4%[5]。与高血糖、高血脂、高血压一起严重威胁人类健康,成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病,逐渐受到重视。HUA是指血液中UA水平升高,在我国,成人HUA的定义是正常嘌呤饮食下,非同日两次空腹血UA水平男性血UA浓度>7.0mg/dl(420μmol/L),女性血UA浓度>6.0mg/dl(360μmol/L)。在不同国家,HUA的诊断标准不同,在美国,HUA定义为男性血UA浓度>7.0mg/dl,女性>5.7mg/dl,在日本,定义为UA浓度>7.0mg/dl,不分性别[6]。2015～2017年,我国男性和女性HUA发生率分别为23.5%和11.7%,美国的男性和女性HUA患病率分别为20.2%和20.0%,可见男性比女性更易患HUA[7,8]。UA的异常升高,其病因主要分为原发性、继发性两大类(图3)[9]。

三、UA与血脂异常

血脂异常是心脑血管疾病的主要危险因素。大量研究表明,尿酸与血脂有着密切的关联,血清UA水平与血清甘油三酯(triglycerides,TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL- C)呈正相关,与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[10]。UA与血脂代谢,尤其是甘油三酯代谢密切相关,TG是HUA的独立危险因素,甘油三酯的增加引起游离脂肪酸的产生增加,加速了三磷酸腺苷的分解,使嘌呤代谢的终产物即UA增加,从而导致了HUA的发生、发展[11,12]。然而,目前的研究大多为横断面研究,仅证明二者存在相关性而无法证明因果关系,仍需更多的病例对照研究或队列研究进一步证明。另外,UA升高也会增加健康成年人患高低密度脂蛋白胆固醇血症的风险,且影响降脂效果[13]。

四、尿酸与心脑血管疾病的关系

1.尿酸与高血压:高血压与UA发病密切相关,机制可能与内皮功能障碍、氧化应激、炎性反应、血管平滑肌细胞增殖、胰岛素抵抗和RAAS系统激活等有关[14]。高血压患者的HUA患病率较高,二者的关联独立于传统的心血管危险因素,UA每升高1mg/dl,高血压事件风险增加1.35倍[15]。2018年以来ESH/ESC动脉高血压指南已将血UA列为高血压人群心血管疾病的危险因素[16]。这强调了高血压患者监测UA的重要性,面对血UA升高的高血压患者,需要采取更加积极的干预措施。关于降尿酸治疗,是否有独立于降压药物的降血压效果,需要进一步研究。

2.尿酸与冠心病:在内皮功能障碍和冠状动脉病变中,UA主要在几个步骤中起促动脉粥样硬化的作用:促进氧化应激和NO的不稳定,导致血管收缩和内皮功能障碍;趋化因子的表达增加,单核细胞被募集到内皮下层;内皮下的巨噬细胞分化成泡沫细胞,分泌炎性细胞因子吸引更多的炎性细胞,导致坏死中心的形成;激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和氧化应激促进血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMCs)的增殖和迁移;氧化应激引起斑块不稳定,最终导致粥样斑块进展(图4)[3]。

图4 尿酸在斑块发展中起着促进动脉粥样硬化

大量研究表明,HUA既可以增加普通人群患冠心病的风险,也可以显着增加接受PCI治疗的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)患者MACE、全因死亡以及心源性死亡发生率[17,18]。降尿酸治疗可以降低心肌梗死后患者全因死亡的风险,提示UA是冠心病的危险因素,也有研究提示高的UA水平可能会降低ACS患者接受心肌血运重建的需求,这说明UA升高可能在ACS急性期起到保护作用,但目前仅有单中心的回顾性研究,说服力不高,值得进一步深究[19,20]。

3.尿酸与心力衰竭:HUA与心力衰竭密切相关,与正常人比较,HUA患者的心力衰竭患病率更高,可能的机制是心力衰竭患者的黄嘌呤氧化酶基因表达增加而升高了UA水平,UA通过氧化应激促进炎性反应后引起心力衰竭,且与其严重程度和病死率显着相关,是患心力衰竭的独立危险因素[21]。SUA每升高1mg/ml,全因死亡率和死亡或再入院风险的综合终点的风险分别显着增加11%和12%[22]。因此,黄嘌呤氧化酶抑制剂可能通过降低UA水平和减少氧化应激的双重作用减少心力衰竭的发生,这可能成为治疗心力衰竭的新途径。

4.尿酸与心房颤动:近年来研究表明,高血UA水平是心房颤动的独立危险因素,目前已提出可能与氧化应激、炎症和肾素-血管紧张素系统的激活有关[23]。HUA患者更容易发生心房颤动,血UA水平与心房颤动发生风险呈显着的线性关系,血UA每增加1mg/dl,心房颤动的风险增加21%,由此可知UA水平异常会影响心房颤动的发生,故维持合适的血清UA水平十分重要,但需要维持的最佳UA水平及血清UA与心房颤动发生、发展的相关机制尚需进一步探索[24,25]。

5.尿酸与肺动脉高压:与健康人比较,在肺动脉高压患者黄嘌呤氧化酶的活性明显升高,导致UA水平增加,UA通过激活肺上皮细胞的精氨酸酶来减少NO的产生,这可能是引起肺动脉高压患者内皮功能障碍和血管损伤的重要因素[26]。在肺动脉高压患者中,HUA者的病死率显着高于UA水平正常的患者[27]。这表明UA与肺动脉高压的严重程度和预后存在显着关联,因此,将UA作为肺动脉高压的预后标志物,并且将血UA维持在正常水平显得十分重要,如果将肺动脉高压患者的UA升高机制进一步研究明了,这可能为治疗肺动脉高压提供一个新的靶点。

6.尿酸与脑卒中:急性脑卒中患者的HUA患病率显着高于正常人群,且UA水平显着影响着脑卒中患者的预后。研究表明,升高的血UA水平与发生脑卒中风险之间存在显着的剂量-反应关系,血UA水平每增加1mg/dl,脑卒中风险增加约15%,随着UA水平升高,急性脑卒中的预后会更加恶化[28,29]。这表明HUA可以成为脑卒中及其预后的一个有价值的预测指标,维持正常UA水平可能预防脑卒中的发生,但目前HUA和脑卒中之间的可能作用机制,仍然需要进一步的研究来明确。

五、降尿酸药物治疗

有效控制HUA有益于预防心血管疾病的发生。临床上常用的药物大致分为3类:①抑制UA生成(黄嘌呤氧化酶抑制剂):如别嘌醇,非布司他;②促进UA排泄药物:如苯溴马隆,丙磺舒,来辛拉得等;③促进UA分解药物(尿酸氧化酶):如拉布立酶等。有研究表明黄嘌呤氧化酶抑制剂降低了总心血管事件的风险,这可能与改善冠状动脉疾病患者的内皮功能障碍和氧化应激相关[30]。用非布司他治疗可将HUA患者脑、心血管和肾脏事件的综合终点降低25%,别嘌呤醇也使心血管事件发生率降低,但二者相较,非布司他治疗组的全因死亡率高于别嘌呤组[31～34]。似乎降尿酸治疗有利于心血管疾病预防(表1),但目前的研究多以横断面研究为主,存在着样本量小、随访时间较短等局限性,关于降尿酸治疗是否能降低心血管事件的风险,仍需要进行高质量的随机对照试验研究[31]。

表1 部分降UA治疗研究结果

六、展 望

目前,UA水平与心血管疾病具有相关性的研究已经得到广泛开展,通过大量流行病学研究可以明确,UA水平与心脑血管疾病密切相关,UA水平升高增加了心脑血管疾病的风险,但目前关于二者的因果关系及作用机制尚不明确,仍需进一步前瞻性队列研究、随机对照研究等高质量研究。在诊疗过程中,应当提高对患者UA水平的关注度,在心血管领域中,升高的UA是有风险的,而且UA水平在临床上也易于检测,若将UA纳入常规筛查中,及时地动态监测血清UA水平,给予早期干预,将有助于预防心脑血管疾病的发生或进展。

HUA患者人群也应该警惕心脑血管疾病的发生,研究提示降尿酸治疗有助于减低心脑血管疾病的风险,人们应当意识到积极降尿酸治疗的必要性。但对于是否使用降尿酸药物来治疗正常尿酸的有心脑血管疾病发生风险的个体,仍需开展大型随机对照试验研究来验证降UA治疗的必要性。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。