肖瑞，齐新，周钧，贾文军，庞洪波，刘克强
非瓣膜性房颤缺血性卒中患者临床特征分析
肖瑞1，2，齐新2，周钧1，2，贾文军2，庞洪波3，刘克强2
摘要：目的对非瓣膜性心房颤动合并缺血性卒中患者进行临床特征分析，为缺血性卒中防治提供临床依据。方法198例缺血性卒中患者按有无心房颤动分为合并组（71例）与非合并组（127例）；比较2组临床特征及相关生化指标，并使用CHADS2与CHA2DS2-VASc评分系统对合并房颤组患者进行危险分层，寻找合并心房颤动缺血性卒中的相关危险因素并进行分析。结果合并组年龄、住院时间、高血压史、心率、同型半胱氨酸（Hcy）高于非合并组；总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）及极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）均低于非合并组（P＜0.05）。合并组CHA2DS2-VASc评分均处于中高危水平。高龄、较快心率为非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的独立危险因素。ROC曲线示年龄（AUC=0.761，临界值=72.50岁）及心率（AUC=0.612，临界值=76.50次/min）对非瓣膜性房颤缺血性卒中均具有预测诊断价值。年龄的敏感度（70.4%）和特异度（71.1%）最高，最佳临界值为72.5岁。结论非瓣膜性房颤缺血性卒中患者临床特征为较高年龄、较快的心率、较高CHA2DS2-VASc评分以及较高的Hcy水平。
关键词：心房颤动；卒中；脑缺血；年龄；心率；早期诊断；CHA2DS2-VASc评分；同型半胱氨酸；危险因素；非瓣膜性心房颤动
非瓣膜性心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常，由其导致的缺血性卒中占所有卒中的15%～20%，合并房颤的缺血性卒中比无房颤者有更为严重的功能障碍和致死比例［1］。另有研究发现，房颤引发缺血性卒中导致的神经功能损伤严重程度显着高于动脉粥样硬化等由血栓所产生的损伤，且房颤所致缺血性卒中病程进展迅速，常在数秒内达高峰［2］。目前，临床房颤患者通常进行CHADS2和CHA2DS2-VASc评分，评分高者在很大程度上预示了缺血性卒中发生的可能，但评分为低危者仍有可能发生［3］。本研究旨在对非瓣膜性房颤合并缺血性卒中患者资料进行回顾性分析，探讨可能导致卒中的危险因素，以期为临床诊断和治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1一般资料选取2011年4月—2012年1月天津市人民医院收治的缺血性卒中患者198例，男113例，女85例，年龄32～94岁。房颤（包括阵发、持续和永久性房颤）诊断标准依据2014年美国心脏病协会对于房颤患者的治疗指南［4］。缺血性卒中诊断参照文献［5］：有缺血性卒中的相关临床症状和体征，并经头颅CT或头颅MRI确诊。结合病史、体检及超声心动图排除既往有风湿性心脏瓣膜疾病者。按既往或发病时是否合并房颤分为缺血性卒中合并房颤（合并）组71例及缺血性卒中未合并房颤（非合并）组127例。
1.2方法
1.2.1一般资料收集患者入院后进行常规病史询问，体格检查，收集患者年龄、性别、血压、入院心率（心率不论是否房颤均以1 min心率记入）、既往病史等。患者于入院次日清晨空腹抽取肘正中静脉血行血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、脂蛋白（LP）（a）、载脂蛋白A1与B、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）以及同型半胱氨酸（Hcy）等检测。其中血脂等指标采用全自动生化分析仪测定；Hcy采用全自动化学发光免疫分析仪（西门子医学诊断产品有限公司）测定。动脉粥样硬化指数= （TC-HDL-C）/HDL-C。对2组上述指标分别进行比较。
1.2.2CHADS2及CHA2DS2-VASc评分依据参考文献［4］，采用CHADS2及CHA2DS2-VASc 2种评分系统对合并组进行评分，并进行危险分层：0分为低危，1分为中危，＞1分为高危。中高危者进行抗凝治疗，分析2种评分系统对于非瓣膜性房颤缺血性卒中的判断价值。
1.3统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料用x±s表示，2组间比较用t检验。计数资料组间比较采用卡方检验。将一般资料及相关生化指标中差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析，确定房颤缺血性卒中的影响因素并对影响因素绘制ROC曲线，确定最佳诊断值。影响因素分析用二分类多因素Logistic回归分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.12组一般资料比较合并组年龄、住院时间、心率高于非合并组，但高血压比例低于非合并组（P＜0.05），2组其他各指标差异均无统计学意义，见表1。
Tab.1 Comparison of the basic clinical data between the two groups表1 2组一般资料比较
2.22组生化指标比较合并组TC、TG及VLDLC均低于非合并组，Hcy高于非合并组（P＜0.05），其他指标组间差异均无统计学意义，见表2。
Tab.2 Comparison of the biochemical data between the two groups表2 2组生化指标检测结果比较 （±s）
Tab.2 Comparison of the biochemical data between the two groups表2 2组生化指标检测结果比较 （±s）
＊P＜0.05，＊＊P＜0.01
组别合并组非合并组n 71 127 t·空腹血糖（mmol/L）6.46±2.01 6.69±2.55 0.699 HbA1c （%）5.81±1.39 5.97±1.56 0.745 TC （mmol/L）4.91±1.07 5.23±1.08 1.999＊TG （mmol/L）1.35±0.79 1.81±1.72 2.120＊组别合并组非合并组t n 71 127 LP（a）（mg/L）322.33±234.30 313.72±268.97 0.226载脂蛋白A1 （mmol/L）1.14±0.23 1.19±0.21 1.435载脂蛋白B （mmol/L）0.97±0.21 0.98±0.24 0.256 HDL-C （mmol/L）1.17±0.30 1.16±0.31 0.059组别合并组非合并组t Hcy （μmol/L）24.05±14.04 17.93±11.32 3.146＊＊n 71 127 LDL-C （mmol/L）3.19±0.88 3.40±0.82 1.652 VLDL-C （mmol/L）0.61±0.36 0.82±0.79 2.138＊动脉粥样硬化指数2.81±0.97 2.92±0.97 0.730
2.3合并组 CHADS2与 CHA2DS2-VASc评分情况合并组患者CHADS2、CHA2DS2-VASc评分分别为（3.05±1.30）和（4.70±1.69）分。CHADS2评分结果示低、中及高危者分别为1（1.4%）、8（11.3%）及62（87.3%）例；CHA2DS2-VASc结果示低、中及高危者分别为0、3（4.2%）及68（95.8%）例。
2.4非瓣膜性房颤缺血性卒中的影响因素分析以年龄、高血压（有=1，无=0）、心率、TC、TG、VLDL-C、Hcy为自变量，是否合并房颤（是=1，否=0）为因变量，进行多因素Logistic回归分析显示，较高年龄和心率为非瓣膜性房颤缺血性卒中的独立危险因素，见表3。
Tab.3 Multiple-factor Logistic regression analysis of 1patients with ischemic stroke表3 缺血性卒中患者多因素Logistic回归分析
2.5ROC曲线分析以年龄及心率纳入ROC曲线分析示，年龄的敏感度和特异度较好，最佳临界值为72.50岁，见图1、表4。
Fig.1 AUC analysis of ROC curves of related risk factors图1 相关危险因素ROC曲线的AUC评价
Tab.4 Results of ROC curve analysis表4 ROC曲线分析结果
3 讨论
房颤为紊乱的心房电活动导致快速不规律的心房和心室的机械收缩，严重影响正常心功能［6］。房颤时的不规则心房机械收缩可引起心房内血液瘀滞形成涡流，极易在房内尤其是左心耳内形成血栓，导致脑卒中或其他动脉系统血管栓塞。研究证实，所有类型房颤均可增加脑卒中风险［7］；房颤由阵发性发展至永久性可使卒中风险增加约1倍［8］。已被广泛应用的CHADS2和CHA2DS2-VASc评分在很大程度上可以预测房颤患者缺血性卒中的发生并指导抗凝治疗措施的应用。然而，报道显示，基于AF抗凝和危险因素（ATRIA）研究队列的数据产生的卒中风险评分模型的效能优于上述评分模型［3］。该风险预测模型将年龄、既往卒中及其与主要危险因素之间的相互作用纳入计算中；并将新高危因素（如女性、肾功能不全）纳入计算中，在使用ATRIA风险模型的情况下被准确归入低危或高危类别的受试者比例，高于使用其他模型得出的比例。ATRIA卒中风险评分可正确地将部分患者从中危类别上调至高危类别，从而较CHADS2卒中风险评分改善26%，较CHA2DS2-VASc卒中风险评分改善27%［3］。因此，本研究旨在寻找上述评分所纳入因素以外的重要危险因素。
高龄往往预示着机体本身各脏器功能处于衰退状态，卒中危险增高。研究发现，左心房可随年龄增长而扩大，左心耳血流速度亦减慢［9］，可引起血栓前状态标志物水平增加［10］。另外，诸多危险因素和并存疾病如高血压、糖尿病等也在高龄人群聚集。本研究中合并组患者的平均年龄明显高于非合并房颤组，高龄为非瓣膜性房颤缺血性卒中的危险因素，最佳临界值为72.5岁，因此，笔者认为高龄（≥75岁）可以成为慢性房颤合并脑梗死的重要危险因素，强化此类患者卒中患者的预防十分必要。
Erdur等［11］研究发现，入院心率与急性缺血性卒中患者的住院期间病死率独立相关，说明自主心率的失衡很可能是脑卒中患者临床预后的负面因素。越来越多的证据显示静息心率可作为心血管病死率的一个独立预测因子。缺血性卒中疾病进程中出现心率二次加快，很可能预示着死亡风险，提示交感神经系统自我调节失控［12］。Sandset等［13］研究发现，对于既往有过缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的高危患者，静息心率可作为缺血性卒中再发作的最为有力的预测因子。本研究结果显示，合并组心率较非合并组明显增快，在院治疗时间延长，证实了心率是非瓣膜性房颤缺血性卒中的独立危险因素的观点。ROC曲线结果也提示心率对缺血性卒中有一定预测价值。因此，笔者认为控制心室率而非永久性转复为窦律（尤其对晚期、合并多种疾病、永久性房颤无法经药物或射频消融转复窦律者）应当纳入非瓣膜性房颤缺血性卒中的风险评估和治疗中。
当前，CHA2DS2-VASc评分已被广泛用于评估非瓣膜性房颤发生脑卒中的危险性，并用于指导抗凝治疗［14］。CHA2DS2-VASc较CHADS2评分对危险因素的评估更加广泛和全面，对年龄＞75岁、有血栓栓塞风险者提出主要危险因素的概念，同时对CHADS2评分中危患者进行了细化分类，可更准确辨别出真正的低危和高危患者，从而更好地指导抗凝治疗。有研究显示：CHADS2评分低危者仍有1.4%发生血栓事件；实际上CHA2DS2-VASc评分低危者为真正房颤卒中低危，血栓事件发生率为0；CHA2DS2-VASc能比CHADS2更好地辨别出真正低危患者，并且这部分患者不需要抗凝治疗［15］。本研究以CHA2DS2-VASc评分进行危险分层，无一例低危者，考虑可能与纳入研究患者自身危险因素较多有关；由CHADS2评分的8例中危者减为3例，表明该评分对中危者有进一步细化。但是本组患者无一例于卒中发生前进行过规范的口服抗凝药治疗，提示对非瓣膜性房颤患者进行抗凝治疗以减少卒中应得到足够重视。
研究显示，Hcy水平增高与缺血性卒中相关［16］。然而Hcy增高是否是致病因子抑或疾病的标志物尚无定论。本研究结果显示，合并组的Hcy水平比非合并组高，表明非瓣膜性房颤患者Hcy水平的升高可能会增加发生缺血性卒中的概率。临床应针对高Hcy血症进行积极治疗，尽可能消除其在心脑血管疾病进程中的不利影响。因此，降低Hcy水平有可能会改善非瓣膜性房颤新发及复发缺血性卒中患者的预后。
综上所述，高龄、较高的血Hcy水平、较快的心室率及较高CHA2DS2-VASc评分为非瓣膜性房颤缺血性卒中患者重要的临床特征，提示在根据CHA2DS2-VASc评分进行危险分层并积极抗凝治疗的同时，应对高龄、不论是否合并高血压但有上述重要危险因素者进行综合管理，这对预防非瓣膜性房颤发生卒中或已有卒中患者再发卒中具有重要的临床意义。
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（2015-08-17收稿2015-10-26修回）
（本文编辑陆荣展）
The clinical characteristic analysis of ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation
XIAO Rui1，2，QI Xin2，ZHOU Jun1，2，JIA Wenjun2，PANG Hongbo3，LIU Keqiang2
1 The Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2 Tianjin Union Hospital；3 Tianjin Disabled Persons Rehabilitation Guidance Center Corresponding AuthorE-mail:kentliu999@126.com
Abstract：ObjectiveTo analyze the clinical and laboratory characteristics of the ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation（AF），and to provide evidence for the prevention of ischemic stroke.MethodsA total of 198 patients with ischemic stroke were chosen and divided into two groups:with AF（71 patients）/and without AF（127 patients）groups.Clinical data and biochemical markers were collected and compared in two groups.CHADS2and CHA2DS2-VASc score systems were used to determine the risk levels in patients with AF.Finally，related risk factors of ischemic stroke with AF were determined and analyzed.ResultsThe values of age，length of hospital stay，the hypertention history，heart rate and plasma homocysteine（Hcy）were significantly higher in the with-AF group than those in the without-AF group（P＜0.05）.The levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG）and very low density lipoprotein cholesterol（VLDL-C）were significantly lower in the with-AF group than those of the without-AF group（P＜0.05）.CHA2DS2-VASc scores reached to the moderate-to-high risk level in the with-AF group.Multiple-factor logistic regression analysis showed that age and heart rate were the independent risk factors of the ischemic stroke in patients with non-valvular AF.ROC analysis indicated that age （AUC=0.761，cut-off point=72.50 years old）and heart rate（AUC=0.612，cut-off point=76.50 bit/min）had predictive and diagnostic value for the ischemic stroke in patients with non-valvular AF.The age of these patients had the best sensitivity （70.4%）and specifity（71.1%），and the cut-off point of which was 72.50 years old.ConclusionThe characteristics of ischemic stroke in patients with non-valvular AF includes older age，faster heart rate，higher CHA2DS2-VASc scores and higher Hcy level.
Key words：atrial fibrillation；stroke；brain ischemia；age；heart rate；early diagnosis；CHA2DS2-VASc score；homocysteine；risk factor；non-valvular atrial fibrillation
中图分类号：R541.75，R743.33
文献标志码：A
DOI：10.11958/20150102
基金项目：天津市卫计委中医、中西医结合科研课题（2015068）
作者单位：1天津中医药大学研究生院（邮编300193）；2天津市人民医院心内科；3天津市残疾人康复服务指导中心
作者简介：肖瑞（1985），男，博士在读，主要从事冠心病的中西医结合防治研究
通讯作者E-mail:kentliu999@126.com
