詹江华，李梦迪
胆道闭锁（biliary atresia，BA）是一种婴儿期发病，以肝外胆管纤维闭锁、肝内胆管增生、肝脏炎症纤维化为主要病理特点的疾病［1］。BA主要治疗方式为肝门空肠吻合（Kasai）术，但仍有部分患儿需行肝移植手术来挽救生命［1-2］。胆管炎是Kasai术后常见并发症，多于术后1年内发生，可严重影响患儿的生活质量及自体肝生存率［3-4］。目前，多数学者认为肠道细菌逆行是胆管炎发病的主要原因，但其具体的发病机制尚未明确［4］。关于逆行细菌来源于反流的肠内容物还是空肠胆支内本身存在的细菌，防反流措施对胆管炎的发生有无改善，均存在争议［5-6］。本文探讨Kasai术后胆管炎的发生机制，以期为胆管炎的预防及治疗提供参考。
1 术时肝脏情况与胆管炎发生的关系
Kasai术前患儿BA分型、肝脏酶学指标［主要是γ-谷氨酰转肽酶（γ-Glutamyltransferase，GGT）］及肝脏病理等均可影响Kasai术后胆汁引流。胆汁引流不利会减弱其对肠道细菌的冲刷，使细菌更易逆行，从而促进胆管炎的发生。
黄河流域综合规划控制性指标的研究与设置………………………………… 李景宗，刘立斌，张锁成(13.33)
1.1 BA分型 目前，常用的BA分型有Ohi分型及Davenport分型，其中OhiⅠ型及Davenport囊肿型患儿Kasai术后胆管炎发生率较低［7-8］。OhiⅠ型BA患儿肝门部有完整的胆管结构，Davenport囊肿型BA患儿术中造影肝门部可见的胆管数量明显多于非囊肿型BA患儿，所以这两种类型的BA患儿Kasai术后胆汁引流相对通畅［8］。
1.2 GGT Kasai术前血清GGT水平越高，术后早期发生胆管炎的风险亦越高［4］。肝内外胆管梗阻、胆管细胞损伤可造成血清GGT水平升高，而肝内胆管增生可能也与血清GGT水平升高有关［9］。术前GGT水平高的BA患儿肝内胆管损伤、胆管增生、氧化应激及炎症反应可能较重，导致能够排泄胆汁的胆管减少，Kasai术后胆汁引流相应较少。
1.3 肝门部纤维斑块内胆管直径、肝内胆管增生程度及肝纤维化程度 研究显示，纤维斑块内的胆管直径越小、肝内胆管增生及肝纤维化程度越重，胆管炎发生率越高［4，10-11］。纤维斑块内的胆管与肝门部小胆管相连，纤维斑块内的胆管直径越小，对应肝门部残余小胆管直径越小，Kasai术后胆汁引流也越差。胆汁淤积会引起肝内胆管增生，而增生的胆管上皮会分泌炎性因子，促进上皮间质转化，加快肝纤维化进程。肝纤维化程度重时，肝内胆汁引流、肝门部小胆管的直径及数量也会受到影响，导致术后胆汁引流受限。
肝门空肠吻合+空肠胆支造瘘术为Kasai术改良术式，该术式虽阻止了远端肠内容物的反流，但并没有杜绝空肠胆支内的细菌繁殖，胆管炎发生率较Kasai术没有明显降低，同时并发症较多，因而被舍弃［15］。有部分BA患儿接受肝门十二指肠吻合+空肠间置术，将胆汁引流至相对无菌的十二指肠，但术后胆管炎发生率也没有明显改善［16］。双Roux-en-Y、SurugaⅡ等术式建立的胆汁引流通路较复杂，试图减少远端肠内容物反流入空肠胆支，并减轻单纯空肠胆支造瘘造成的并发症，但术后胆管炎发生率也未降低［14］。增加胆支肠管长度、空肠胆支末端加做防反流瓣是多数BA中心在治疗过程中采取的防反流措施，但与预留短的胆支肠袢，或者空肠胆支不加做防反流瓣相比，胆管炎发生率并无明显差异［5，17］。
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2 肠道细菌逆行与Kasai术后胆管炎的发生
2.1 肠内容物反流与Kasai术后胆管炎 Kasai术旷置了十二指肠Oddi’s括约肌，致患儿自身的防反流机制丧失，且胆管炎发作时血液、胆汁及肝活检组织细菌培养结果多为革兰阴性肠杆菌。因此，早期研究者多认为，Kasai术后胆管炎是由远端空肠肠内容物反流入空肠胆支所致，从而对Kasai术进行了改良，以减少肠内容物反流，降低胆管炎发生率，但最终的手术效果并不令人满意［14］。
1.4 肝脏的免疫微环境 研究显示，肝脏标本中CD8+∕CD4+T细胞的浸润程度与Kasai术后胆管炎的发生率相关，但两者之间为正相关还是负相关仍存在争议，有待进一步研究［12-13］。
“我……我怀孕了……还没来得及告诉你……”安安抽噎地说，“她不是人，看见了吗？她还知道我怀孕了，没人知道的，没人知道的。你看她从下水道走了……”安安开始歇斯底里。不管一个女人有多无情，保护孩子都是天生的母性，无法保护孩子那种无力感，足以让女人疯狂，更何况那个对手也许不是人。
肠道细菌除了可直接逆行至肝门部而诱发感染外，还可能通过门静脉入肝引起胆管炎。Kasai术后BA患儿血清中可以检测到肠道细菌DNA，且胆管炎组的阳性率高于未发生胆管炎组，而健康受试者血清中细菌DNA均为阴性，证实了BA患儿肠道黏膜通透性增加，可致肠道细菌通过门静脉入肝并引起胆管炎［20］。另外，胆汁淤积可使肠道黏膜上皮细胞间的紧密连接蛋白减少，导致细菌及其代谢物通过门静脉进入肝脏，加重胆汁酸诱导的肝细胞损伤［21］。Kasai术后仍有部分BA患儿不能恢复正常的胆汁引流，这可能导致肠道黏膜屏障通透性增加，致细菌及其代谢物通过门静脉进入肝脏，在加重肝细胞损伤的同时，还可诱发胆管炎。
2.2 空肠胆支内细菌与Kasai术后胆管炎 空肠内容物及肠黏膜中均有细菌存在，但细菌种类及数量较少。研究表明，肝门空肠吻合+空肠胆支造瘘术后1个月内，BA患儿空肠胆支内有肠道细菌繁殖，细菌种类及数量与胆红素排泄有关，后期细菌种类及数量会保持稳定，这可能是由于Kasai术使空肠胆支内缺少了胃酸的抑菌作用，加之吻合口处缝线及坏死组织的存在，促进了其内细菌的增殖［15］。另外，动物实验也证实，胆总管结扎、肝管空肠吻合术后，短期内会出现肝内细菌增殖，这与空肠胆支内细菌过度生长显着相关［5］。然而，关于空肠胆支肠黏膜及肠内容物中细菌种类及数量如何影响Kasai术后胆管炎的发生尚存在争议［18-19］。若能证实空肠胆支内细菌与Kasai术后胆管炎之间的关系，或许可以通过改变空肠胆支内的pH值等肠道环境因素，或通过术前检测并调节空肠胆支内菌群分布来实现对Kasai术后胆管炎的预防及治疗。
尽管多种Kasai改良术式在防止肠内容物反流方面均有一定作用，但对降低胆管炎发生的效果不明显。因此，笔者认为除了肠内容物反流外，可能还有其他原因造成Kasai术后肠道细菌逆行，进而导致胆管炎的发生。
3 血行感染与Kasai术后胆管炎的发生
一个直播播放器主要包括五个部分，即初始化模块、输入模块、解码模块、显示模块和事务处理模块[4]，如图2所示。
4 Kasai术后胆管炎与自肝生存情况
研究显示，早期胆管炎、反复发作的胆管炎及术后2年内胆管炎的发作次数与自肝生存情况有关［4，22-23］。也有研究认为，胆管炎的发生对BA患儿Kasai术后自肝生存无明显影响，这可能与各中心Kasai术后胆管炎的诊断标准及治疗方式不一致有关［24］。然而，胆管炎反复发作会严重影响BA患儿生活质量，多次住院也会加重家庭经济负担。因此，Kasai术后反复发作的胆管炎已被列为肝移植的手术指征。
随着肝移植技术的提高以及肝移植手术的普及，在胆管炎仍可控制的情况下，越来越多的BA患儿家长开始选择肝移植手术。结合临床经验，笔者建议即使行肝移植手术，也尽量在BA患儿1岁后进行。1岁内长期使用免疫抑制剂会增加患儿肝移植后淋巴细胞增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）的发生风险，而1岁以后，随着BA患儿免疫状态的稳定，PTLD的发生风险会大幅度降低［25］。
5 小结与展望
Kasai术后胆管炎的发生是多种因素综合作用的结果。一是空肠胆支内的细菌大量繁殖，在胆汁引流减少的情况下，逆行至肝门部而引起小胆管炎；二是肠内容物反流至空肠胆支引起胆管炎；再者，肠道细菌突破肠黏膜屏障，通过门静脉入肝对胆管炎的发生也会起到一定的促进作用。
Kasai术后胆管炎的发生影响患儿的生活质量及自体肝生存，虽然临床医生普遍重视手术方式及术后用药改良方案，但其发生率仍较高。因此，今后可以通过多学科、多中心协作，共同研究其预防及治疗策略，提高Kasai术后自肝生存率，同时最大程度减轻胆管炎带给患儿的痛苦。
