合并2型糖尿病的结直肠癌患者的临床特点及其意义

李子英 夏忠胜 巫翟 卢锡基 陈其奎

临床研究论着

合并2型糖尿病的结直肠癌患者的临床特点及其意义

李子英 夏忠胜 巫翟 卢锡基 陈其奎

目的探讨合并2型糖尿病的结直肠癌患者的临床特点及其潜在的临床意义。方法收集479例初次入院的结直肠癌患者的临床资料，根据有无合并2型糖尿病，将结直肠癌患者分为合并2型糖尿病的结直肠癌组(n=61)和无合并2型糖尿病的结直肠癌组(n=418)，比较2组在年龄、性别、肿瘤浸润深度、癌胚抗原阳性率、凝血功能及5年生存率等方面的差异。结果合并2型糖尿病的结直肠癌组较无合并2型糖尿病的结直肠癌组年龄大，肿瘤T4比例更高，癌胚抗原阳性率更高，血浆凝血酶原时间及活化的部分凝血活酶时间更短，5年生存率更低(P﹤0.05)。结论合并2型糖尿病的结直肠癌患者发病年龄更年长，容易并发血栓性疾病，肿瘤浸润程度更深，预后更差。

结直肠癌；糖尿病；临床特点；预后

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和病死率在全球呈稳步上升趋势。在全球范围内，结直肠癌发病率在男性中居恶性肿瘤的第3位，在女性中居恶性肿瘤的第2位[1]。在我国，2003年至2009年结直肠癌连续位居恶性肿瘤发病率第3位[2]。2型糖尿病是一种常见的慢性疾病，随着医学的发展，人们对2型糖尿病的了解逐步加深，认识到它不只是一种代谢性疾病，还与恶性肿瘤有着密切的联系。流行病学资料显示，包括结直肠癌、肝癌、胰腺癌等消化系统肿瘤在内的恶性肿瘤在糖尿病患者中的发病风险明显升高[3]。

结直肠癌与2型糖尿病之间密切相关，2型糖尿病能增加结直肠癌的发病风险，并可能影响结直肠癌患者的预后，结直肠癌合并2型糖尿病患者与无合并2型糖尿病患者在临床特点方面有何区别？本文旨在探讨合并2型糖尿病的结直肠癌患者的临床特点，并分析其潜在的临床意义。

对象与方法

一、研究对象

收集2005年1月至2007年6月，在中山大学孙逸仙纪念医院初次入院的结直肠癌患者共479例，其中合并2型糖尿病者61例。对每例患者收集以下临床资料：性别及年龄；结直肠癌肿瘤部位、大小、病理类型、分化程度、Dukes分期、TNM分期、肿瘤浸润深度、淋巴结及远处转移等；是否手术治疗、化学治疗；实验室检查：白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、ALT、AST、血清肌酐、肿瘤标志物糖类抗原125 (CA125)、肿瘤标志物糖类抗原19-9 (CA19-9)、癌胚抗原、凝血功能[血浆凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fg)、凝血酶时间(TT)、D-二聚体]和粪潜血试验等资料；5年生存率。

二、诊断标准

结肠癌的诊断标准为所有的结直肠癌患者均经病理学证实，并且排除家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉性结直肠癌等遗传性结直肠癌。2型糖尿病诊断标准参照1999年WHO提出的诊断标准，糖尿病症状+空腹血糖≥7.0 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验中2 h血糖≥11.1mmol/L；排除1型糖尿病。

三、病例分组

根据是否合并2型糖尿病，将结直肠癌患者分为2组，包括结直肠癌合并2型糖尿病组和结直肠癌无合并2型糖尿病组，比较2组之间临床资料的差异。其中合并2型糖尿病组均为在结直肠癌诊断之前已经确诊2型糖尿病或两者同时诊断。

四、统计学处理

结 果

一、一般资料比较

结直肠癌合并2型糖尿病组男31例，女30例，男女性别比为1.03∶1，年龄(67.18± 9.64)岁；结直肠癌无合并2型糖尿病组男249例，女169例，男女性别比为1.47∶1，年龄(58.49±14.01)岁。2组均男性患者略多于女性患者，但2组之间男女性别构成比差异无统计学意义(χ2=2.362，P=0.124)；2组年龄存在明显差异，结直肠癌合并2型糖尿病组年龄明显大于无合并2型糖尿病组(t=4.497，P<0.01)。

二、肿瘤发生情况比较

结直肠癌合并2型糖尿病组与结直肠癌无合并2型糖尿病组2组患者的肿瘤发病部位都多位于左半结直肠，肿瘤直径多小于5 cm，以中分化腺癌为主，Dukes分期以C期为主，TNM分期以Ⅲ期为主，淋巴结转移率分别为50.8%及49.5%，均接近50%，远处转移率分别为18.0%及17.5%。2组患者在肿瘤发生部位、肿瘤大小、分化程度、病理类型、Dukes分期、TNM分期、淋巴结转移、远处转移等方面比较差异无统计学意义(P﹥0.05)；但在肿瘤浸润深度方面，2组比较差异有统计学意义，结直肠癌合并2型糖尿病组较无合并2型糖尿病组T4的比例较高(P<0.05)，见表1。

表1 结直肠癌合并2型糖尿病组与无合并2型糖尿病组肿瘤发生情况的比较

续表

项 目合并2型糖尿病组[%(n/n)]无合并2型糖尿病组[%(n/n)]χ2/Z值P值Dukes分期 A13.11(8/61)19.38(81/418) B29.51(18/61)28.47(119/418)0.8670.386 C39.34(24/61)34.45(145/418) D18.03(11/61)17.46(73/418)TNM分期 Ⅰ14.8(9/61)19.4(81/418) Ⅱ26.2(16/61)28.0(117/418)0.8580.391 Ⅲ41.0(25/61)35.2(147/418) Ⅳ18.0(11/61)17.5(73/418)浸润深度 Tis-T388.5(54/61)96.4(403/418)2.7460.006 T411.5(7/61)a3.60(15/418)病理类型 腺癌91.80(56/61)88.80(371/418)-0.554b 黏液腺癌4.92(3/61)4.1(17/418) 其他3.28(2/61)7.2(30/418)分化程度 高分化22.95(14/61)29.43(123/418)0.2090.834 中分化65.57(40/61)53.59(224/418) 低分化11.48(7/61)16.98(71/418)淋巴结转移50.8(31/61)49.2(207/418)0.0360.850远处转移18.03(11/61)17.46(73/418)0.0120.913

注：与结直肠癌无合并2型糖尿病组比较，aP<0.05;b采用Fisher确切概率法

三、实验室指标比较

结直肠癌合并2型糖尿病组较无合并2型糖尿病组癌胚抗原阳性率较高，PT、APTT缩短(P<0.05)。而2组的白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、AST、ALT、血清肌酐、粪潜血阳性率、CA19-9阳性率、CA125阳性率等方面差异无统计学意义，见表2。

表2 结直肠癌合并2型糖尿病组与无合并2型糖尿病组实验室指标比较

续表

项 目合并2型糖尿病组无合并2型糖尿病组χ2/Z值P值TT(s)18.18±3.3717.74±3.431.0540.290D-二聚体(μg/L)131(157)148(173.25)0.8320.406粪便潜血阳性率[%(n/n)]91.11(41/45)86.91(259/298)0.0040.952癌胚抗原阳性率[%(n/n)]61.4(35/57)a45.5(172/378)5.0210.025CA125阳性率[%(n/n)]17.31(9/52)17.75(60/338)0.0060.938CA19-9阳性率[%(n/n)]31.91(15/47)45.20(83/311)0.5610.454

注：与结直肠癌无合并2型糖尿病组比较，aP<0.05；D-二聚体样本为非正态分布，采用秩和检验，合并糖尿病组中位数131 μg/L，四分位数间距=232.25-75.25=157；无合并糖尿病组中位数148 μg/L，四分位数间距=263.25-90.00=173.25

四、5年生存率比较

结直肠癌合并2型糖尿病组的5年生存率为45.76%(27/59)，而结直肠癌无合并2型糖尿病组的5年生存率为59.31%(242/408)，结直肠癌合并2型糖尿病组较结直肠癌无合并2型糖尿病组的5年生存率更低，差异有统计学意义(χ2=3.876，P<0.05)。

讨 论

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其发病率在我国呈上升趋势。以往的研究认为其发病与遗传因素、高脂肪高蛋白饮食和肥胖等因素有关。2型糖尿病患者普遍存在高胰岛素血症，高胰岛素血症刺激胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的相应增高，当IGF-1与受体结合后可激活胰岛素受体底物，促进细胞有丝分裂作用和诱导细胞分化[4]。近年发现结直肠癌的发病与糖尿病密切相关，糖尿病患者中发展为结直肠癌的风险显着增加[5-6]。

糖尿病可促进结直肠癌的发生，那合并2型糖尿病对结直肠癌患者的临床特征有何影响？本研究发现结直肠癌合并2型糖尿病组患者比无合并2型糖尿病组患者年龄更大。刘蕊等[7]收集了2005年至2009年天津协和医学中心3 202例结直肠癌患者，其中合并2型糖尿病患者的年龄较无合并组更年长(66.2年vs.62.7年，P<0.01)，这可能与糖尿病为慢性进程疾病相关。合并2型糖尿病的结直肠癌患者较无合并2型糖尿病的患者更年长，提示在糖尿病患者人群中，病程越长及老年者应注意结直肠癌发生的可能。

本研究发现结直肠癌合并2型糖尿病的肿瘤浸润深度T4的比例较无合并2型糖尿病组明显增高(11.5%比3.6%)。廖坚松等[8]收集结直肠癌患者708例，合并2型糖尿病者T3-T4的比例(57.4%)较无合并2型糖尿病者(48.1%)明显升高，提示2型糖尿病可能增加结直肠癌的侵袭性。这可能与糖尿病血管性损害有关，导致肿瘤浸润速度较无合并2型糖尿病者快速。而且有研究发现不同血清IGF-1水平中，癌组织的VEGF阳性表达有不同，不同病理分期的结肠癌患者血清IGF-1 水平与组织VEGF的表达存在着明显的正相关，结直肠癌合并糖尿病时VEGF阳性表达高于无糖尿病组，这可能对结直肠癌的浸润侵袭性起重要作用[9-10]。

本研究分析发现结直肠癌合并2型糖尿病组较无合并2型糖尿病组在大多数实验室指标方面并无特殊之处。但在凝血功能方面，PT及APTT较无合并2型糖尿病组缩短，这可能与糖尿病患者体内呈高凝状态，并且有微血管病变者更明显[11]。说明结直肠癌合并2型糖尿病的患者凝血功能发生改变，容易并发血栓性疾病，提示结直肠癌合并型2糖尿病的患者需监测凝血功能，以便及早发现及治疗血栓性疾病。

癌胚抗原是一种可溶性酸性糖蛋白，当结直肠癌发生的时候肿瘤细胞可产生大量癌胚抗原进入血液，但糖尿病患者血清癌胚抗原也会升高。本研究显示结直肠癌合并2型糖尿病组中癌胚抗原阳性率61.4%高于无合并2型糖尿病组的阳性率45.5%，与张道维等[12]研究中结直肠癌合并2型糖尿病癌胚抗原≥60 μg为182例(71.1%)，无糖尿病者16例(4.3%)结果相符。并且有研究显示糖尿病患者癌胚抗原与体内空腹血糖及糖基化血红蛋白控制相关[13]。提示糖尿病患者需定期检测癌胚抗原水平从而早期发现结直肠癌。

本回顾性分析中还发现结直肠癌合并2型糖尿病组5年生存率为45.76%，无合并2型糖尿病组5年生存率为59.31%，合并糖尿病者5年生存率低于无合并者。在廖坚松等[8]的研究中，结直肠癌合并2 型糖尿病患者的平均生存时间为34.4 个月，结直肠癌血糖正常组的平均生存时间为60.2个月，合并2型糖尿病组5 年生存率为26.4%，显着低于血糖正常组(51.6%)。Walker等[14]收集了苏格兰2000年至2007年19 505例结直肠癌病例，结肠癌中合并2型糖尿病患者5年生存率明显低于无合并2型糖尿病患者，增加了总体死亡率(男性HR=1.57，95%CI：1.19-2.06；女性HR=1.84，95%CI：1.36-2.50)。Luo等[15]收集了2003年至2009年61 213例年龄大于或等于67岁以上的结直肠癌患者，与无合并糖尿病患者相比，合并糖尿病患者的总死亡率增加(HR=1.20，95%CI：1.17-1.23)。本研究和上述研究均支持2型糖尿病为结直肠癌的预后不良因素，可增加肿瘤总体死亡率。这可能与两点因素相关：一是结直肠癌合并2型糖尿病者淋巴结转移、远处转移发生的可能性更高，更容易浸润达深层，可能对肿瘤的侵袭性和转移进程起协作作用；二是2型糖尿病还是心血管疾病、血栓性疾病的高危因素，而结直肠癌合并2型糖尿病者更容易见于年长者，发生并发症的风险升高，几种疾病叠加的结果可能是死亡率的升高，提示结直肠癌合并2型糖尿病者预后更差。

[1]Wiseman M.The second World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research expert report. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Proc Nutr Soc，2008，67(3):253-256.

[2]陈万青，张思维，郑荣寿，曾红梅，邹小农，赵平，吴良有，李光琳，赫捷. 中国2009年恶性肿瘤发病和死亡分析. 中国肿瘤, 2013，22(1): 2-12.

[3]Shikata K, Ninomiya T, Kiyohara Y. Diabetes mellitus and cancer risk: review of the epidemiological evidence. Cancer Sci，2013，104(1):9-14.

[4]Reinmuth N, Fan F, Liu W, Parikh AA, Stoeltzing O, Jung YD, Bucana CD, Radinsky R, Gallick GE, Ellis LM.Impact of insulin-like growth factor receptor-I function on angiogenesis, growth, and metastasis of colon cancer. Lab Invest，2002，82(10):1377-1389.

[5]Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetes mellitus and the incidence and mortality of colorectal cancer: a meta-analysis of 24 cohort studies. Colorectal Dis，2012，14(11):1307-1312.

[6]De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH.Systematic review and meta-analysis of the association between diabetes mellitus and incidence and mortality in breast and colorectal cancer. Br J Surg，2013，100(11):1421-1429.

[7]刘蕊，胡丽玲，李刚，赵丽中，李莎，张锡朋，张庆怀，吴丽娜. 2型糖尿病合并结直肠癌患者的临床病理特征分析. 中华肿瘤杂志，2014, 36(1): 74-77.

[8]廖坚松，孙慧琳，陈功. 2 型糖尿病对结直肠癌患者临床病理特征和预后的影响. 中外医疗, 2014, 9(17): 28-29.

[9]张军，吴毅平. 结肠癌患者血清IGF-1水平及癌组织VEGF 表达的临床意义. 华中科技大学学报, 2006, 50(2): 221-223.

[10]石磊，邢光明，冯秉安. 结肠癌合并糖尿病患者血管内皮生长因子-C 表达与淋巴转移的关系. 临床外科学杂志，2007，15(4): 247-248.

[11]李德奎，刘跃，朱名安，黄萍，杜娟. 糖尿病患者血小板参数、血液流变学和凝血功能指标检测的临床意义. 中华实用诊断与治疗杂志，2008，22(11): 801-803.

[12]张道维，朱书贤，刘浩，杨文斌. Ⅱ型糖尿病与结直肠癌的相关性研究. 现代肿瘤医学, 2011, 19(9):1802-1805.

[13]刘秀焕, 柏立欣. 糖尿病患者血清中CA19-9、CA153、CA125、CEA 及AFP 的水平. 内蒙古医学杂志, 2013, 45(9): 1034-1036.

[14] Walker JJ, Brewster DH, Colhoun HM, Fischbacher CM, Lindsay RS, Wild SH; Scottish Diabetes Research Network (SDRN) Epidemiology Group.Cause-specific mortality in Scottish patients with colorectal cancer with and without type 2 diabetes (2000-2007). Diabetologia，2013，56(7):1531-1541.

[15] Luo J, Lin HC, He K, Hendryx M. Diabetes and prognosis in older persons with colorectal cancer. Br J Cancer，2014，110(7):1847-1854.

Clinicalfeaturesandsignificanceofcolorectalcancerpatientscomplicatedwithtype2diabetesmellitus

LiZiying,XiaZhongsheng,WuDi,LuXiji,ChenQikui.

DepartmentofGastroenterology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

,XiaZhongsheng,E-mail:xiazhsh@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical features and potential implications of colorectal cancer patients complicated with type 2 diabetes mellitus.MethodsClinical data of 479 patients diagnosed with colorectal cancer hospitalized were obtained. All patients were divided into the colorectal cancer with (n=61) and without type 2 diabetes mellitus groups (n=418). Age, gender, depth of tumor invasion, positive rate of carcinoembryonic antigen (CEA), coagulation function and 5-year survival rate were statistically compared between two groups.ResultsCompared with colorectal cancer patients without type 2 diabetes mellitus, those complicated with type 2 diabetes mellitus were older, had higher percentage of T4 staging tumor, higher CEA positive rate, shorter prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) and lower 5-year survival rate (allP<0.05).ConclusionsColorectal cancer patients complicated with type 2 diabetes mellitus are older and apt to be complicated with thrombosis diseases. Besides, they have deeper tumor invasion and worse prognosis compared with their counterparts without type 2 diabetes mellitus.

Colorectal cancer; Diabetes mellitus; Clinical feature; Prognosis

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.08.015

510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院消化内科

，夏忠胜，E-mail：xiazhsh@163.com

2015-02-06) (本文编辑：杨江瑜)