时间-信号强度曲线在乳腺癌诊断中的价值及局限性

何紫仪 汤光宇

目前，乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，如何对其病灶进行早期诊断和良恶性鉴别成为亟待解决的难点。MRI凭借其较高的空间和软组织分辨力，已广泛应用于乳腺癌的早期诊断。其中，磁共振动态增强中的时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve，TIC)作为一种半定量方法，可评估病灶的血流动力学特征，通过TIC分型实现良恶性鉴别。本文拟对TIC在乳腺癌中的应用及其局限性进行综述。

1 TIC的定义及衍生参数

动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是以钆剂作为对比剂，连续采集对比剂注射前后的动态图像，分析病变的血流动力学特点，衍生及计算出多种动态增强参数以评估血流动力学特征，用来鉴别病灶的良恶性。TIC是以时间为横坐标，信号强度为纵坐标，记录病灶随着时间变化发生的信号强度改变，被广泛应用于全身肿瘤性病变的评估。在乳腺MRI中，TIC作为一种半定量的方法对乳腺癌进行动态增强分析,记录了从增强前至增强后病灶信号强度的动态改变[1]。通过T1加权像信号采集供应病灶区的血管通透性是动态分析的基础。在血管渗漏的情况下，病灶中的对比剂达到峰值后将逐渐被清除。如果病变的血管渗透性较差，血管腔的对比剂浓度梯度仍是正向的，病变的增强程度仍会增加，这种变化可反映在TIC的形状上[2]。

乳腺病变的增强模式由初始阶段和延迟阶段强化特点而决定。根据从时间点0(注入对比剂时)至前2 min内峰值增强的斜率，初始相位增强可分为慢速、中速或快速强化。2 min后(或曲线开始变化后)，根据增强模式将延迟的增强分为渐进、平台或廓清型。如果延迟时相感兴趣区域(range of interest，ROI)的强化程度较早期时相强化峰值的强化强度减少超过10%则是“廓清”(Ⅲ)型曲线，若增加超过10%则是“渐进”(Ⅰ)型曲线，若增加或减少的改变均在10%以内则为“平台”(Ⅱ)型曲线[3]。典型的乳腺TIC分为“渐进”(Ⅰ)、“平台”(Ⅱ)、“廓清”(Ⅲ)3种类型[2]。

TIC可衍生出一系列血流动力学半定量参数，如流入斜率(wash-in slope，WIS)、流出斜率(wash-out slope，WOS)、达峰时间(time to peak，TTP)及增强峰值(peak of enhancement，PE)等[1]。WIS为初始相位增强时曲线的斜率。WOS为到达峰值增强后，对比剂摄取下降的曲线的斜率。PE为在所有注入对比剂后的时间点上计算每个像素信号强度相对最大时的值。TTP为注入对比剂后达到峰值的所需时间[4]。信号增强比(signal enhanced rate，SER)是TIC衍生的另一种增强动力学变量，根据增强后的早期时相和延迟时相强度来计算。通过以下公式计算: SER=(S1-S0)/(Sn-S0)=SUB1/SUBn，其中S0、S1和Sn是对比剂注入前、注入后第1个和第n次图像中相同体素的信号强度，SUB是指对比剂注入后的序列与注入前的序列相减，形成的减法序列[1]。SER值>1.3属于“廓清型或Ⅲ型”TIC，SER值为0.9～1.3属于“平台型或Ⅱ型”TIC,SER值为0～0.9属于“渐进型或Ⅰ型” TIC[5-6]。

2 TIC的临床价值

2.1 乳腺癌的诊断及其鉴别诊断 有研究[7]指出，TIC对辨别乳腺良恶性肿瘤具有重要的临床价值。良性病灶多呈Ⅰ型曲线[8]，而Ⅲ型曲线提示病灶为恶性的可能性较大[9-11]，Ⅱ型曲线在良恶性病灶中重叠率高，但恶性病变中的发生率显着高于良性。Kuhl等[9]研究结果表明，乳腺癌的TIC分布为Ⅰ型占8.9%，Ⅱ型占33.6%，Ⅲ型占57.4%，良性病变的TIC分布为Ⅰ型占83.0%，Ⅱ型占11.5%，Ⅲ型占5.5%。在非肿块性(non-mass enhancement，NME)乳腺癌中Ⅱ型TIC多见，可能是由于非肿块强化病灶病变内部强化不均匀，对平均信号强度的测量产生部分容积效应所致[12]。

恶性病灶的早期增强率高于良性病灶[13]。Shin等[14]研究发现，WIS是预测恶性肿瘤的有效指标(低度恶性肿瘤WIS=0.105±0.082，非低度恶性肿瘤WIS=0.155±0.094，P=0.013)，能有效区分低度恶性及非低度恶性的乳腺癌，这一结果与低度恶性乳腺癌的新生血管较少相关。SER也可用于区分良恶性病变，研究[6]发现，恶性病变的SER平均值(恶性病变SERmean=0.87)常较良性病变高(良性病变SERmean=0.64)，SERmean反映了组织微血管的特性。

2.2 乳腺癌的预后评估 乳腺癌的预后评估对于患者治疗方案制订有着至关重要的价值。TIC及其衍生参数与乳腺癌恶性程度具有一定的相关性[15]。TIC类型与乳腺癌的病理分型和增殖活性呈正相关，Ⅲ型TIC浸润性乳腺癌的病灶中，约80%表现出高增殖活性[13]。在Luminal-A亚型中，Ⅲ型TIC所占百分比低于其他亚型，这可能是因为与其他分子亚型相比，Luminal-A亚型的新生血管数量较为有限[16]。Ⅰ型TIC的病变较Ⅱ型TIC的病变具有更高的雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性表达、更低的Ki-67(增殖表型)表达、更高的分化程度及更低的恶性程度[15]。具有高复发风险的肿瘤体积较大且对比剂摄取较快，WIS较大，而低复发风险肿瘤对比剂吸收较慢，WIS较小[17]。

微血管密度(microvessel density，MVD)是新血管形成或血管的量度指标，MVD与乳腺癌转移风险之间存在关联。高MVD提示较短的无复发生存期和较低的整体生存率。TIC的初始斜率与MVD有显着的关系，WIS高提示高MVD[18]。众所周知，免疫组织化学Ki-67评分或标记指数可作为评估乳腺癌预后的潜在生物指标，PE、曲线最陡斜率与Ki-67呈正相关[19]。

2.3 TIC对乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)疗效评估 NAC广泛应用于治疗局部晚期乳腺癌，早期开始治疗可以改善局部晚期乳腺癌患者的总体生存率和无病生存率[20]。在治疗之前或治疗早期，预测罹患乳腺癌的女性对NAC的反应对选择和及时调整治疗方案至关重要。MRI对评估乳腺癌患者接受NAC治疗后的病理变化具有较高的敏感性[21]，可用于预测乳腺癌NAC的疗效。在NAC治疗第1个周期后，TIC与肿瘤的早期反应密切相关，如果TIC曲线由Ⅰ型转为Ⅱ或Ⅲ型则意味着该病灶对NAC反应差[22]。相反，由于化学治疗(简称化疗)药物的抗血管作用，NAC后肿瘤TIC曲线由Ⅱ或Ⅲ型转为Ⅰ型，意味着该病灶对NAC疗效好[23]。如果乳腺癌在NAC前的TIC为Ⅰ型，或是由Ⅲ型转为Ⅱ型，则无法通过TIC类型改变来评估NAC疗效。此外，还需综合考虑弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)信号及表观扩散系数(ADC)的改变、肿瘤最大直径改变、肿瘤体积减少率等[24]。

TIC衍生的半定量也是NAC疗效的重要预测指标。有研究[25]应用MRI参数预测可手术治疗的乳腺癌行NAC之前达到病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)的准确性，发现达到pCR的患者WOS高于未达到病理完全缓解(none pathologic complete response，non-pCR)的患者。

Fusco等[26]对45例乳腺癌患者治疗开始前和NAC治疗后第1个周期进行了回顾性研究，发现pCR患者与non-pCR患者WIS和WOS的中位值存在显着差异，尤其是WOS,该值越大提示达到pCR的可能性越大。分析治疗前、第1个周期后及整个疗程后这3个时间段的DCE-MRI，发现早期增强率(early enhancement rate，EER)、PE、最大WIS及最大WOS在有效组(pCR及部分缓解)中明显下降[27]。Li等[28]的研究结果表明，在单周期化疗后，pCR较non-pCR患者的SER流出体积(即SER>1.3的体素数量)和速率常数(Kep)明显降低。

3 TIC的临床应用局限性

3.1 影响TIC准确性的因素 增强后测量时间点的选择是影响TIC准确性的因素之一，可能会影响曲线的延迟分类和诊断的准确性。Partridge等[29]研究发现，测量时间点的选择对恶性肿瘤血流动力学评估的影响较大，选取较晚的时间点比较早的时间点在同一恶性病变呈现Ⅲ型TIC的比例增高，特别是对浸润性导管癌的影响更明显。此外，SER可用于区分乳腺肿瘤的良恶性，n时间点的选择越接近TTP，SER测量结果敏感性越高[6]。病变的大小是影像TIC分类的另一因素[10]，较小尺寸的病灶对TIC辅助诊断乳腺癌影响最大[30]。在直径<5 mm的恶性病灶中，TIC多呈Ⅰ型，然而这些病灶最终病理显示为恶性。当恶性病灶直径>10 mm时，Ⅲ型TIC多见[11]。

使用不同的造影剂对TIC分类无明显影响[31]，但可使测定得到的TIC衍生参数有显着差异。Koori等[3]在采用DCE-MRI诊断浸润性导管癌的患者中，分别使用了水合钆双胺(0.1 mmol/kg，3 mL/s)和钆布醇(0.1 mmol/kg，3 mL/s)两种对比剂，发现使用钆布醇组的患者WOS较低。同一病灶中钆布醇的SER高于钆贝葡胺，低于钆喷酸葡胺[32]。

3.2 TIC及衍生参数应用于乳腺癌的诊断、鉴别诊断的局限性

3.2.1 TIC应用于乳腺癌诊断的局限性 在Aydin等[12]的研究结果中，非肿块强化病灶在恶性病变中最常见的曲线类型为Ⅱ型(50%)，在良性病变中Ⅱ型曲线占29.3%，重叠性较大。例如，小叶肉芽肿性乳腺炎在MRI上呈非肿块强化表现，在张旭升等[33]的研究中，小叶肉芽肿性乳腺炎中Ⅲ型曲线约占45%，其TIC类型与非肿块强化乳腺癌重叠较多，鉴别较为困难。仅通过TIC类型确定肿瘤的良恶性是不可行的，还应依赖于其他影像学形态特征、DWI的ADC和灌注参数等。

3.2.2 TIC衍生参数应用于乳腺癌诊断的局限性 TIC衍生的参数对于免疫组织化学亚型的诊断无显着性差异。三阴型乳腺癌的Kep(1.340±0.743)比Luminal型乳腺癌的Kep(0.912±0.651，P=0.015)高，但在其他免疫组织化学亚型的定量参数比较中未见显着性差异[34]。在鉴别非肿块强化病变中增强参数的价值有限，这是由于在非肿块强化的病变中存在正常的乳房实质，因此肿瘤易从正常实质中获取营养，且非肿块强化病变的新血管形成较少[35]。

3.3 TIC应用于乳腺癌预后评估局限性 有研究[36-37]认为，初始增强参数与预后因素不相关；而Chang等[38]研究认为，两者具有相关性，可能原因是DCE-MRI上乳腺病变的增强不仅与血管密度有关，还与毛细血管渗透性、对比剂的扩散、细胞外血管体积相关。另一可能原因是与观察者之间手动放置ROI存在的差异性[35]。

3.4 TIC应用于乳腺癌NAC疗效评估局限性 与病理结果相比，使用MRI评估乳腺癌NAC疗效具有较高的假阳性率(约47%)，例如在肿瘤分布方式中，局限性分布是NAC后发现假阳性病变的最常见分布方式，这可能是由于化疗后，原始肿瘤周围会发生反应性变化，包括硬化或纤维化，坏死和炎症。这些变化显示为星状边缘、非特异性对比增强，或呈团块、针刺样强化，导致过度诊断或假阳性结论[22]。乳腺癌的不同亚型也会影响TIC评估NAC疗效的准确性，在三阴型或人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性疾病中TIC评估准确性较高，而在ER阳性或HER-2阴性的乳腺癌亚型中准确性较低[39]。不同的化学药物会影响病灶的强化程度，从而影响TIC对NAC疗效评估的准确性。例如，由于紫杉烷类药物的非特异性抗血管作用，NAC方案含紫杉烷类药物的患者，其MRI预测pCR及检测残留病灶的准确性低于不含紫杉烷类药物的患者;NAC方案含抗血管生成药的患者,其残留病灶的强化程度降低，与非恶性组织的强化程度相仿，故MRI评估乳腺癌残留病灶的假阴性率较高[40]。

综上所述，TIC是乳腺DCE-MRI检查中的重要参数，典型的TIC模式和由TIC衍生的其他参数对于良恶性肿瘤的鉴别诊断尤为重要，还有助于乳腺癌患者选择、调整NAC方案及疗效评估。但是，TIC及其参数受病灶大小、强化形态、乳腺癌亚型、NAC抗血管生成药物等影响，因此TIC类型及其衍生参数的价值须结合肿瘤形态学特征和DWI信号综合评估。