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·理论探索·
从气血理论探讨射血分数保留心力衰竭的中医药防治
刘晶1，2，徐浩1
心力衰竭是多种心脏病发展的终末阶段，死亡率甚至与恶性肿瘤相当，严重威胁人类健康。射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)作为心力衰竭的常见类型之一，是目前心血管病领域的研究热点。然而，其发病机制的复杂性和异质性，使得其防治仍缺乏有效策略。根据HFpEF的现代病理生理学改变，结合临床实践和循证医学进展，从传统中医气血理论分析HFpEF的发病机制，可望为中医、中西医结合防治HFpEF提供新思路。
心力衰竭；射血分数保留；气血理论；中医药；防治
心力衰竭(heart failure，HF)作为心血管疾病发展的终末阶段，预后极差，是慢性心血管疾病防治的主要内容。2016年欧洲心脏病学会根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)将HF进行重新分类：射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)：即LVEF≥50%；射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)：即LVEF在40%～49%之间；射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)：即LVEF<40%[1]。HFrEF的防治较成熟，预后明显改善，HFpEF认识相对不足，且缺乏有效治疗方案，新增HFmrEF归为HFpEF。HFpEF的发病率随着心血管病发病的增加、肥胖等危险因素的流行及老龄化的深入持续增高。
预计到2020年，65岁以上老年病人，HFpEF患病率将超过8%，而65岁以下人群患病率将呈倍数增长[2]。我国China-HF统计结果显示，住院HF病人HFpEF占42.0%，HFmrEF占20.5%[3]，已超过半数。此外，HFpEF作为老年病人的主要HF类型，与年轻病人比较，拥有较多合并症和并发症，且临床症状特异性不强，药物不良反应风险较高，预后也更差[4]。中医药治疗HF取得一定进展，但在防治HFpEF方面缺乏系统的文献梳理和理论探讨。根据HFpEF的现代病理生理学改变，结合临床实践和循证医学进展，从传统中医气血理论分析HFpEF发病机制，为中医、中西医结合防治HFpEF提供新思路，可望成为中医药防治HFpEF的突破口。
1 HFpEF的现代病理生理机制研究
几项大型临床试验结果显示，HFpEF人群以高龄和女性病人居多，且常伴有多个合并病如超重或肥胖症、高血压、2型糖尿病、肾功能不全和睡眠呼吸暂停等。目前认为HFpEF是以左心室舒张功能不全为核心的、多系统参与的高度异质性疾病，是与衰老密切相关的多种慢性并发症的终末阶段，拥有复杂的病理生理机制[5]。研究发现心肌主动松弛功能障碍和僵硬度增加引起的左心室舒张功能下降和充盈压升高是HFpEF的主要发病机制。而心肌肥厚和间质纤维化导致左室顺应性降低及钙离子转运障碍引起的左室松弛异常是导致左室功能障碍的主要原因。最新研究证明，合并病可刺激冠状动脉微血管内皮细胞产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，从而引起系统炎症，进一步引起心肌细胞肥大、肌联蛋白低磷酸化和胶原蛋白沉积而出现心肌纤维化，最终引起左心室顺应性降低。有研究表明，HFpEF病人血清白介素、C-反应蛋白等炎性因子均高于HFrEF[6]，使机体一直处于一种促炎状态而引发病变。此外，HFpEF有多样化的左心室异常，其中包含房室偶联异常、变时不完全、舒张储备减弱、冠脉疾病、微血管功能障碍、右心室功能障碍合并或不合并肺血管疾病等，其中右心室功能障碍和肺动脉高压对HFpEF预后起决定作用，是强预测因子[7]。
除心脏本身病变，HFpEF的发生还与其他器官的病理生理改变及年龄的变化密切相关。老年人身体机能的生理性下降及衰老引起的病理改变使其成为HFpEF的主要发病人群。肾功能不全与左心室几何形态改变和左心室中段室壁缩短率降低则密切相关[8]。在糖尿病、高血压和肥胖相关的HFpEF中发现，病人血管和微血管内皮功能受损明显[9]。因此，主动脉硬化和血管内皮障碍可能是HFpEF的主要血管病理改变，已成为目前HFpEF机制研究的热点。
HFpEF病人的主要症状是运动不耐受和呼吸困难，严重影响病人生活质量及预后。但相关病理机制尚未明确，缺乏针对性治疗。最新研究表明，美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级对HFpEF病人的预后有重要意义，且随着年龄增加、体重指数升高，不同血流动力学参数反映左心室充盈损伤程度及肺血管疾病是构成HFpEF临床症状的主要病理生理改变[10]。也进一步提示，未来治疗可针对左心室和肺血管缓解临床症状。有研究发现，HFpEF病人中吸气肌无力较常见，而吸气肌无力引发肺功能障碍或骨骼肌无力，从而加重病人运动不耐受[11]。
2 HFpEF现代医学治疗的现状
目前HFpEF相关临床试验结果不佳。合理使用降压药虽然有助于高血压相关HFpEF的治疗，但临床试验表明血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和钙离子拮抗剂未能改善HFpEF的死亡率。TOPCAT研究结果显示，醛固酮受体拮抗剂(MRAs)螺内酯不会降低HFpEF复合终点(心血管死亡、心力衰竭住院或心脏骤停后复苏)的风险，仅能减少住院次数[12]。螺内酯可改善舒张功能和心肌肥厚，是目前HFpEF治疗中备受关注的药物。有研究者建议，不存在肾功能不全或高钾血症等禁忌证病人应用螺内酯是较合理的选择，但服用期间需密切监测电解质和血肌酐[13]。最新的一项系统评价和荟萃分析再次指出MRAs不仅对HFpEF预后无影响，还可增加HFpEF病人高钾血症和男性乳腺增生风险。因此MRAs的有效性仍需进一步探索。其他HF治疗药物，如地高辛对HFpEF的死亡率也无影响，但可改善HFpEF恶化引起的住院和死亡[14]；无一项大规模β受体阻滞剂治疗HFpEF的临床试验。已有研究显示，β受体阻滞剂对HFpEF无死亡获益，但通过降低心率和血压及减少左室肥厚，从而减少HFpEF发病和病人住院，改善生活质量[15]。肺动脉高压与HFpEF关系密切，因此治疗肺动脉高压的西地那非用于HFpEF治疗[16]。Hoendermis等[17]试验结果显示，西地那非不会降低HFpEF病人的肺动脉高压，也不改善HFpEF病人的运动能力、生活质量或临床状况。除药物治疗外，研究者发现热量限制或有氧运动可提高老年HFpEF病人的运动耐力和生活质量，原因是HFpEF病人中有将近80%是超重或者肥胖，而肥胖与运动不耐受关系密切[18]。有试验结果显示，慢性稳定型HFpEF老年肥胖病人，运动和饮食结合治疗仅提高病人的运动能力，对生活质量并无影响[19]。
尽管已有HF治疗方案无法适用于HFpEF的治疗，新近治疗手段已开始探索。2014年欧洲心脏病学会心力衰竭大会发表的PAPADIGM-HF研究，提出一种可双重阻断神经内分泌激活的血管紧张素受体Ⅱ受体阻滞剂缬沙坦(valsartan)和脑啡肽酶抑制剂Sacubitril双重抑制剂-LCZ696，与依那普利相较可明显改善HF病人预后[20]。目前关于LCZ696治疗HFpEF临床试验正在进行，其安全性和有效性是值得期待的[21]。研究者发现新型抗心绞痛药物雷诺嗪可提高使用者心室舒张功能[22]，已有临床试验对其疗效和安全性进行评估[23]，有望为HFpEF治疗提供新思路。
根据2016年欧洲急慢性心力衰竭指南[1]提出HFpEF治疗目标：减轻充血；控制高血压；预防和治疗心肌缺血；预防心动过速；维持心房的收缩功能；防治心肌纤维化和促进左室肥厚逆转；改善心室松弛功能，可知HFpEF防控关键对危险因素和上游心血管疾病的防治。而早期识别和治疗时机的选择是目前HFpEF的主要治疗策略，以此有效防治或延缓左心室舒张功能进展到终末期HF。
3 中医药防治HFpEF的探索研究
中药在治疗HF中应用广泛，在改善临床症状、增加运动耐量和提高生活质量方面有一定的疗效优势。HFpEF相关研究处于探索阶段，以往中医临床研究多为经验总结，对HFpEF中医病机缺乏深入分析，治法也报道不一，多以益气、温阳、健脾、养阴、活血、利水、化痰等法为主。邹国良等[24]使用活血利水法联合西药治疗32例HFpEF病人，结果病人舒张功能得到改善，血清N末端脑利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)明显下降；杨兰等[25]以化痰祛瘀法治疗HFpEF病人51例，有效率为90.16%；杨丽雯[26]温阳健脾法治疗HFpEF病人34例，结果显示可明显改善病人临床症状，提高病人运动耐量和改善病人心功能，改善HFpEF病人预后。除复方外，中成药如芪苈强心胶囊[27]、参附注射液[28]等可改善病人心脏功能，逆转左心室重构、抑制神经内分泌过度激活。以上研究多样本量小，观察时间短，且缺乏死亡率及住院率等重要的疗效指标观察。
关于中医药防治HFpEF的机制研究中，较成熟的是抑制心肌纤维化的机制研究，涉及细胞、分子、基因等多个水平。如参附强心胶囊可减低充血性心力衰竭(diastolic heart failure，DHE)心肌纤维化大鼠血浆内皮素(endothelin，ET)、一氧化氮(nitric oxide，NO)的水平，保护血管内皮发挥抗心肌纤维化的作用[29]。益气活血复方可降低血清BNP水平，抑制心肌组织产生MMP-1，增加Ⅰ型胶原含量[30]。丹参酮可通过转化生长因子-β信号通路的靶向干预，诱导胶原纤维降解[31]。中药通过抑制炎症和调控免疫细胞因子水平干预心肌纤维化的发生发展。丹参酮ⅡA磺酸钠可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞氧化应激反应[32]。磷酸川芎嗪片可通过降低肿瘤坏死因子-α、白介素-6的水平，提高氧化氢酶、活性氧的活性，降低丙二醛水平，从而减少氧化应激和调节炎性介质，改善心力衰竭大鼠的心脏功能，抑制心肌纤维化[33]。目前HFpEF的实验研究尚在起步阶段。由于单纯造模手段无法还原HFpEF复杂的病理机制，尚缺乏理想HFpEF动物模型，影响中医药防治HFpEF药效的评价。
4 中医气血理论与HFpEF的相关性
中医术语中并无“心力衰竭”这一病名，但根据HFpEF病人出现的胸闷、气短、唇紫、下肢浮肿等症状，可将其归为祖国医学“心痹”“水肿”“喘证”“心水”等范畴。中医将慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)归为本虚标实之证，本虚之中以气虚为主，尤以心气虚为其发病之本，多合并阳虚，但也有兼阴虚者；标实则以血瘀为主。心力衰竭持续发展最终可引发病理产物水饮的产生，此时病人心力衰竭症状较重，且预后较差。故CHF病机可概括为“虚”、“瘀”、“水”，治疗大法则以益气、活血、利水为主[34]。在心力衰竭发生发展过程中，由高危险因素发展到结构性心脏病、出现心力衰竭症状，最终到难治性终末期心力衰竭，可分为A、B、C、D4期[35]。不同阶段中医证候特点不同，A、B阶段时病人尚无心力衰竭的临床表现，此阶段病人常以原发病证候为主，B期心脏已有结构性改变，故此期多已出现心气虚证；进展至C期，其核心证候为气虚血瘀证，可兼见水饮、痰湿等；病情进一步发展至D期，其核心证候虽仍以气虚血瘀为主，但程度加重，更常兼有阳虚、水饮[34]。
中医在治疗CHF时，并未明确区分HFrEF和HFpEF，一律以“心水”概括。药理研究证实，温阳药附子等治疗心力衰竭起效机理在于其为非强心甙类正性肌力药物，如附子中的强心成分为消旋去甲乌头碱，但此类药物不适合于HFpEF病人，说明HFpEF有不同的HFrEF独特病机和证候学特点。相较而言，HFpEF常为HFrEF的前期，高血压和冠心病为常见的基础病，症状相对较轻，其病机是以气虚血瘀为主，但气虚程度不如HFrEF，水饮亦不甚。现代研究发现，HFpEF发病机制与高血压等合并病及衰老引发的氧化应激和炎症反应密切相关，可引起心肌细胞肥大等病理改变，最终导致心室顺应性下降及心室舒张功能降低。HFpEF病人的心脏射血分数不低，仅表现为心室顺应性下降、弹性差，因此推测，气滞可能参与HFpEF病机，而非单纯气虚；瘀血日久，常会化热，而氧化应激和炎症反应多与中医“热”有一定关系。中医认为，气血在生理上互生互用，病理上相互影响、相兼为病[36]。气虚、气滞均可导致血瘀，血瘀进一步影响气机运行，气滞郁久又进一步助血瘀化热。结合现代医学研究认为，HFpEF病人在气虚血瘀基础上，多兼有气滞、血热，虚中夹滞、瘀而化热可能是HFpEF的重要病机特点。因此，益气活血同时兼顾理气、凉血，可能是提高HFpEF治疗效果的主要方法，值得进一步研究。
综上所述，HFpEF是严重影响我国居民健康的重要疾病，其临床诊断及治疗是目前临床的一大挑战。中医药干预HFpEF尚处于探索阶段，临床和基础研究有待进一步分析，但针对HFpEF的现代病理生理学机制，创新中医病因病机认识是提高临床疗效的关键。中医气血理论(气虚兼气滞，血瘀兼血热)与HFpEF的现代病理生理机制中的氧化应激和炎症反应密切相关，为HFpEF的防治提供新思路。随着研究的深入，中医药在HFpEF防治将发挥重要作用。
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(本文编辑薛妮)
1.中国中医科学院西苑医院(北京 100012)；2.天津中医药大学(天津 300193)
徐浩，E-mail：xuhaotcm@hotmail.com
信息：刘晶，徐浩.从气血理论探讨射血分数保留心力衰竭的中医药防治[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(17)：2210-2213.
R743 255.2
：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.041
：1672-1349(2017)17-2210-04
2017-03-26)
