均方根心电图在检测继发性长QT综合征的应用
王超
目的测试精确的 RMS 心电图是否可以用来评估心室复极的状态，即药物诱发和继发性长 QT 综合征(LQTS)。方法RMS ECG 信号取自于高分辨率的 24 h动态心电图监测，68名受试者接受安慰剂组和胺碘酮，97名受试者接受标准12导联心电图LQTS，97 位受试者的年龄和性别随机获得。使用自定义软件自动测定RTPK、QTRMS 和 RMS TW 的时间间隔，标准使用Ⅱ导联测 QT间期。结果在服用胺碘酮期间和在 LQTS 的受试者，所有方法测量复极的时间都延长，但方差的 RMS 间隔是显着小于标准Ⅱ导联的测量。服用胺碘酮和患有 LQT-2的受试者，TW 间期也延长，但LQT 1 或 LQT 3没有被延长。结论RMS 心电图运用于药物诱发和继发性 LQTS 的检测比当前标准的Ⅱ导联的测量更准确。
长QT综合征；心电图；均方根；标准Ⅱ导联切线法
心室复极的主要临床评价涉及的体表心电图 QT 间期的测量。长期心室复极是主要的心律失常和猝死的危险因素。精确测量 QT 间期是至关重要的，对于正确诊断长 QT 综合征(LQTS) 和用药安全都有重要作用。不过，QT 是一个低的信号测量，在P 波或 U 波存在的时候 T 波的末端可能很难确定。QT 间期测量是技术上的困难，很多慢性心脏病病人T 波往往有低振幅，尤其是P 波频繁会干扰 T 波的周期长度(CL)。由于实践和临床相关的原因，考虑用心室复极替代的方法。这种替代措施是使用心电图均方根(RMS ECG)信号来测量心室复极化的时间，复极化可以利用心脏一个搏动周期使用心电函数来评估[1]。RMS 心电图是用来定义心电向量图的空间大小，划定高峰、发病和偏移量 P波、QRS 波和 T 波信号。同样，标准12导联心电图的空间大小可以采用如下公式计算：
其中ei(t) 是心电图(ECG)信号是在导联I的时间，值得注意的是12导联心电图只有8个独立信号。RMS 派生的心电测量已经进行了实验验证使用浮动微电极和难治性时期作为平均次数的心室除极和复极的估计，意味着心室的动作电位时程(APD)和复极离散度的程度[2-5]。具体来说，T峰(RTPK)间隔的RMS心电图R峰提供稳定的平均心室APD估计[2-5]。本研究的目的是比较RMS心电图检测人体药物诱发复极改变或继发性LQTS的异常心室复极和当前标准的检测手段Ⅱ导联对QT离散度测量精度的应用。
1 资料与方法
1.1 受试者和心电图 使用标准的12 导联心电数据分析LQTs病人，数字动态心电图数据检测健康受试者。24 h动态心电图对LQTS受试者进行检测，以书面形式记录。从已检测双盲安慰剂和胺碘酮完全QT 离散度 (TQT) 研究消除识别的数据来自遥测和动态心电图倡议[6]。简单地说，68 位受试者随机、双盲安慰剂组和服用400 mg 胺碘酮中进行两个24 h连续12导联数字心电图监测。10 s，12 导联心电图 LQTS 病人和健康对照确定在心脏病学临床。健康对照组包括病人评价心脏病专家诊断出患有杂音和正常的 12 导联心电图。确定了97例继发性LQTS 病人。62例LQTS 病人被认定主要LQTS基因突变(LQT 137例，LQT 218例，LQT 37例)。剩余的35例病人表现为显性 LQTS，但基因型是未知的。
1.2 心电分析 连续12导联使用内部软件进行分析(ScalDyn)。使用测量 CL、RTpk、QTRMS曲率来衡量Tpk 和Tend[2](见图 1)，Ⅱ导联QT间期(QTⅡ) 使用24 h常规的切线法。排除非窦性节律跳动和节拍与过量噪音。
注：左的面板中是24 h动态心电图记录12 导联心电图叠加的痕迹。右侧面板中，RMS 信号来自左边面板中单个心电图。浅灰色的是RMS ECG信号的曲线，可以衡量QTRMS、RTPK 和 TW 的时间间隔[2-5]。
图1 RMS ECG信号的测定
1.3 观察指标 24 h记录，测量QTRMS、RTPK、QTⅡ、RMS TW和CL并计算平均值和标准偏差(STD)，以10
min为1个周期。重要的是，性传播疾病包括测量变差以及 CLdependent 复极变异为每10 min时代。节拍有 CL 超出范围 (400年毫秒～1 200年毫秒) 被排除在外，因为吵闹或非窦节奏相邻节拍。24 h记录，QTRMS、RTPK 和常规 QTⅡ平均测量值，使用一个线性回归模型，因为这方法被确定为最简单最适合。
1.4 统计学处理 使用分层的线性混合的模型进行了统计分析。固定的效应包括治疗 (安慰剂 vs 胺碘酮) 横渡与安慰剂或胺碘酮给药后的时间。个别病人被列为一个随机的效果。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 RMS心电图在药物诱发心室复极延长中的应用 所有的受试者均在同样的环境，减少CL与研究过程的联系，增加CL与睡眠之间的关系。QTRMS、RTPK和 QTⅡ在研究期间间隔之间的关系见图 2。胺碘酮组70 min内QTRMS、RTPK 和 QTⅡ开始上升，并且150 min后胺碘酮组高峰期延长。在同样的时间内安慰剂对照组的这些时间间隔没有变化。使用分层的线性混合的模型，安慰剂对照组和胺碘酮治疗组之间QTRMS，RTPK 和 QTⅡ的间隔时间差异有统计学意义(P<0.01)，与其他学者的研究结果相吻合[7-9]。
图2在检测期间的RMS心电图间隔分布
本研究提出了一种包括周期长度、CL、RTPK、QTRMS 和 QTⅡ间隔的 RMS 心电参数变化的时间进程。数据点代表 10 min平均值(平均 STD)，数据来源68病人安慰剂 (实心正方形) 或胺碘酮 (开放圆圈)。箭头指示安慰剂或胺碘酮服用的时间点。为了确定标准的QTⅡ和 QTRMS的水平，我们使用 Bland Altman 分析，使用平均数区分两者之间的差异[10]。图3A表明QT 间期使用标准Ⅱ导联切线法测量QT间期比RMS法测量的间期长13 ms，表明T波末端是以不同的度量方式值决定的。然而，置信区间(95%CI±3 ms) 表明，这两个方法本质上是等价的；那就是，这两项方法能够处理同样的复极化现象。
接下来，我们设法确定内在变异性均方根值测量方法和当前的标准的QTⅡ方法的区别，通过测量在每位受试者10 min的心电图。在整个安慰剂研究期间，QTⅡ的STD比QTRMS 和 RTPK 值要高(见图 3B)。然而，通过观察 QTⅡ和 QTRMS STD(360分和580分)，对应于 CL 的突然下降 (见图 2)。相比之下，相同CL RTPK STD 变化小(见图 3B)。基于最小方差，在度量复极化时程中，QTRMS和RTPK比标准的QTⅡ测量更精确。
图3 复极措施的直接比较
图3A比较 QTRMS 和 QTⅡ的时间间隔。虚线表示 QTRMS 和 QTⅡ间隔(13 ms) 之间的平均差异。实线表示 95%置信区间(63 ms)。可信区间较窄表明，两种方法本质上是等效的；这说明这两项措施跟踪相同的复极化现象。图3B是RTPK、QTRMS 和 QTⅡ的平均标准偏差与记录的时间间隔。插图突出在一段时间的快速变化的措施在 CL (划定的虚线框) 之间的差异。
2.2 QTRMS RTPK、QTII和平均值CL之间的关系 如图 4 所示，胺碘酮组和安慰剂对照组向上转移的关系相比差异有统计学意义(P<0.05)，与心室复极延长相一致。接下来，我们通过绘制的每个病人QTRMS 和 RTPK 的时间间隔与 CL的平均值，确定校正病人特异性心率的最佳方法。对于一个病人的代表关系将显示在图 5 中，利用线性拟合的心率。这个病人未修正值线性回归拟合的相关系数值是0.96。使用线性回归校正心率，RTPK 和 CL 之间的关系后是- 0.000 02斜率基本持平。对于大多数情况下，QTRMS 和 RTPK 间隔与 CL之间的关系是最适合由一个均值的线性回归模型。发现校正线性回归病人特异性心率要优于抛物型或 Fridericia 心率更正。
图4 RTPK、QTRMS和QTⅡ的平均间隔时间和平均周期长度之间的关系。
图5心率校正
RTPK CL10 min平均值标绘的是安慰剂组(左面)中的一个单一的、有代表性的病人。通过对 RTPK 与周期长度关系(右面板)的矫正10 min平均数应用线性拟合改正了这一主题的 RTPK 和 QTRMS 值。修正 RTPK 与周期长度关系的斜率是 20.000 02。所有其他病人在安慰剂组和胺碘酮治疗得到类似的结果。
RTPK、QTRMS 和 QTⅡ的均值和STDs值，图 6经调整后安慰剂的病人和胺碘酮的特异性线性校正的 CL。这些变量是心率修正后的值，安慰剂和胺碘酮组间比较差异有统计学意义(P<0.001)。并绘制与平均胺碘酮血浆浓度(图7)。胺碘酮给药后约 3 h，△△QTRMS、△△RTPK、△△QTⅡ峰值对应胺碘酮血浆的浓度。药物诱发的类似△△QT离散度变化研究[7-9]。
图6心率校正的QTRMS、RTPK和QTⅡ间隔和胺碘酮治疗
在心律纠正 QTRMS (图 A) 和 RTPK(图 B) 间隔为安慰剂组 (实心正方形) 和胺碘酮组 (开放圆圈)，如图 5 所示的特定、线性心率校正变化的时间过程。
图7 基线校正和控制纠正病人特异性心率校正值均值
QTRMS、RTPK (图A) 和 QTⅡ(图B) 间隔时间顺序绘制。此外绘制是胺碘酮血浆浓度。在△△QTRMS、RTPK 和 QTⅡ的时间间隔变化的时间进程跟踪以及血浆胺碘酮的变化。RMS T 波宽度提供了一个估计的心室复极时间的范围，因此反映的复极离散度[2]。TW 的数量级是少比依赖 QTRMS 或 RTPK，因此不率修正[2]。在图 8中，绘制出 TW 研究期间的时间变化进程。胺碘酮导致 TW 扩阔随后又类似于 QTRMS、RTPK 和 QTⅡ的时间间隔延长的时间进程。安慰剂对 TW 延长与胺碘酮血浆水平密切相关，胺碘酮给药后3 h左右达到其最大变化 9 ms。在继发性的 RMS 心电图的应用LQTS。
图8由RMS T波宽度来衡量复极离散度
图8A TW，病人具体 RMS 心电图 T 波宽度的变化的时间进程。数据点代表 10 min平均值(平均 6 STD) 来源68 受试者安慰剂 (实心正方形) 或胺碘酮 (开放圆圈)。小组 B T 宽度值在安慰剂治疗被减去相应的值，在胺碘酮组治疗获得安慰剂修正值和绘制与平均胺碘酮血浆浓度。安慰剂纠正 T 宽度与血浆胺碘酮的变化相关的变化的时间进程。
使用RMS ECG确定后的有效性和精度，跟踪药物诱发成人病人的心室复极的变化，我们将对继发性 LQTS的病人进行测量 。信号的均方根取自97继发性 LQTS 和 97 对照、健康对照组的12 导联心电图。与 CL QTRMS和RTPK间隔之间的关系在图 9 (A 和 B) 表示。胺碘酮组和安慰剂组相比，QTRMS和RTPK差异有统计学意义(P<0.05)。
QTRMS、RTPK 和 TW 间隔由个别 LQTS 基因型分布介绍了图 9C、图 9D 和图 9 E。QTRMS 和 RTPK 的间隔时间的分布率和LQT1、LQT2 和 LQT3 病人相似(图 9 C 和图 9D)。图 9E 提出了 RMS TW 测量控制及 LQTS 病人的比较。LQT2 病人的RMS TW测量显着长于对照组或LQT1和LQT3 的病人(P<0.05)。基于这些观察，得出了 RTPK、QTRMS 和 RMS TW测量可以说明继发性 LQTS 的心室复极的变化。
图9 QTRMS 和 RTPK 中 LQTS 儿童和年龄匹配的对照关系
图9A和图9B，QTRMS和RTPK的值，从十二导联心电图 LQTS (开放圆圈) 和年龄匹配的对照 (封闭正方形) 与相应的周期长度绘制。实线表示抛物线拟合的数据。图C 和 D，RMS 心电参数由 LQTS 基因型。为健康对照组和 LQTS 亚型 1-3额十二导联心电图的 RTPK 和 QTRMS 的值绘制相应的周期长度。图 9E，健康对照组的 RMS T 宽度和最常见的 LQTS 亚型比较。
因为我们无法病人特异性心率的计算方法，从7 位LQTS 受试者高分辨率的 24 h动态心电图推导出 RMS ECG 信号。类似于成人动态心电图数据，QTRMS 和 RTPK 的时间间隔 10 min曲平均数与 CL (图 10A) 以线性方式密切相关。应用线性校正值导致病人特异性心率校正这变化不大于 CL (图 10B)。
图10测量和病人特异性率修正的QTRMS和RTPK的数据来源在LQTS受试者24 h动态心电图的一个子集的检测
图10A，7位 LQTS 受试者平均 每10 min的QTRMS 和 RTPK平均值时间隔制相应的周期长度，大多采用线性的关系。图10 B，QTRMS 和 RTPK 的值被视为病人特异性线性适应QTRMS 和 RTPK 与周期长度的关系。类似于成年受试者的资料，病人特异性心率更正 QTRMS 和 RTPK时间间隔不是随周期长度变化而变化。
3 讨 论
从12导联心电图测量率校正的QT间期 (使用铅Ⅱ)是心室复极。然而，这些测量是有问题。Qt离散度测量本身具有低的信号噪声比，从而使T 波复杂化，特别是在存在干扰P或U波的情况下进行精确测定。新生的QT间期测量与快速心率的测量在P波到T波存在干扰的情况下尤其成问题。在这方面，我们测试RMS心电图的有效性来检测药物诱发和继发性 LQTS 的心室复极不一致。
开始的动物研究以详细细胞和器官水平基础及理据 RMS 心电图测量具体的 RTPK / TW 间隔[1-5]。RTPK是高度和线性相关与平均心室激活恢复时间间隔测量从单极心外膜电图[3-4]。在控制条件下，激活恢复间隔与跨膜的心室行动潜力持续时间，测定的局部复极不一致[3-4]。因此，RTPK 间隔能够提供估计平均心室的动作电位时程。相比之下，QT间期不提供类似的与相关的动作电位时程。相反，QT 是间隔是最早的估计去极化和最大复极之间的一种测量方法。RMS T波宽度对应于心室复极时间的范围，因而是衡量指标复极离散度[2-5]，这是导致心律失常心脏的脆弱性因素。
虽然动物实验数据验证 RMS ECG 间期与细胞电生理的关系是确定的，然而在人体中的 RMS心电图应用却是有限[11-12]。因此，本研究的主要目标是验证在人体中使用RMS心电图检测心室复极延长药物诱发和继发性 LQTS的精确度。我们使用的数据都有研究支持，提供了一个高度控制和调节的环境，以确定在随机、双盲法测量安慰剂组和胺碘酮组RMS 心电图复极功能的变化。胺碘酮，多个研究表明，10 ms 延长 QTc间期正常对照。同样地我们发现，胺碘酮RTPK和 QTRMS管理基于原始值和 CL 修正值。类似于其他已发表的研究[7-9]，RTPK和QTRMS的安慰剂峰值的时间间隔与胺碘酮血浆水平相关。布兰德奥特曼分析证实，标准的Ⅱ导联QT切线法和QTRMS的复极化时程的等效措施。重要的是，QTⅡ的方差是大于QTRMS和RTPK，凸显出RMS方法有较好的精度。比较RMS和那些其他已发表的QT离散度研究也证实了 RMS 心电图来检测复极显着变化更好的精度。准确度和精密度的确定多个病人需要检测研究复极显着差异，从而遵守FDA要求的成本至关重要。这些数据表明，在健康受试者胺碘酮心室复极延长和增加复极离散度。
随着心率以复杂和病人特异性的方式能评估动作电位时程和心室复极的所有心电图[13]。此外，复极的心电图评估以不同的方式适应增加或降低的心率，这个过程称为 RR/QT 滞后[14]。惊奇地发现 QTRMS 和 RTPK 的时间间隔与 CL 中以线性方式密切相关。12 导联心电图测量QT 间期不是线性的关系[13]。我们研究的目的不在于探讨复极滞后的基本性质。不过，推测QTRMS 和 RTPK 的间隔在 10 min内的平均值复极滞后的短期动态被抹平了，这些间隔和 CL 的关系主要是线性关系。
除了检测药物诱导心室复极的变化，RMS 心电图也是成功地跟踪继发性 LQTS 延长心室肌复极。在与LQTS 儿童对照相比延长了 QTRMS 和 RTPK 的时间间隔。这项研究证实了RMS 心电图检测心室复极的变化在早期的动物研究方面的能力和精度的和在人类中支持 RMS 心电图作为复极新措施的效用[15]。
RMS TW 测量的LQT 2显着长于其他 LQTS 子类型或健康对照。这一发现是与 RMS TW 延长观察胺碘酮组保持一致性。胺碘酮治疗和 LQT 2 病人是共同的病理生理，胺碘酮影响hERG钾通道[16]，LQT2 病人有突变基因编码 hERG 通道中[17-18]。言下之意是，hERG 通道功能障碍能延长复极离散度。
尽管在高度控制的研究环境，以尽量减少初始的差异，方便直接比较安慰剂、胺碘酮或研究药物治疗开展研究。虽然 RMS 心电图得出的数据很好地显示药物引起的变化，在心室复极环境中，RMS 心电图测量到环境的适用性都不充分阐述了在当前的研究。然而，在我们有限的 LQTS 儿科病人动态心电图分析，我们就只能够计算特殊病人的心率修正值。
总之，本研究以 RMS ECG 间期[1-5]建立的细胞学基础的早期动物研究为基础，建立了 RMS 心电图检测中人体心室复极的药物性和继发性畸形的有效性。RTPK 间隔的一个优点是 RMS T 波信号峰值测量更精确和更容易测量比低振幅信号，如 T 波结束。此外，RTPK 测量有特定的细胞关联，它对应于平均心室 APD。RMS 心电图可能适合于测量复极新生儿病人T 波一端通常出现干扰了 P 波。无法精确地检测 T 波末端是新生儿普遍筛查 LQTS 的主要障碍之一。重要的是 T 波的峰值，RTPK 间隔可能提供可靠、耐用程度的心室复极和促进发展的心电图筛查早期检测 LQTS 的工具。
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Root Mean Square Electrocardiogram in the Detection of Secondary Long QT Syndrome
Wang Chao
The Third People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610000，Sichuan，China
Objective To test whether the precise measurement of root mean square electrocardiography(RMS ECG)to assess ventricular repolarization in humans in the setting of drug-induced and secondary Long QT Syndrome(LQTS).Methods RMS ECG signals were derived from high-resolution 24 hours Holter monitor recordings from 68 subjects after receiving placebo and amiodarone and from standard 12 lead ECGs obtained in 97 subjects with LQTS and 97 age- and sexmatched controls.RTPK，QTRMS and RMS TW intervals were automatically measured using custom software and compared to traditional QT measures using lead Ⅱ.Results All measures of repolarization were prolonged during amiodarone administration and in LQTS subjects，but the variance of RMS intervals was significantly smaller than traditional lead Ⅱmeasurements.TW was prolonged during amiodarone and in subjects with LQT-2，but not LQT-1 or LQT-3.Conclusion These data validate the application of RMS ECG for the detection of drug-induced and secondary LQTS.RMS ECG measurements are more precise than the current standard of care lead Ⅱ measurements.
long QT syndrome；electrocardiography；root mean square；standard lead Ⅱ tangent method
四川省成都市第三人民医院(成都 610000)，E-mail：wangchao5935@163.com
信息：王超.均方根心电图在检测继发性长QT综合征应用[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(19)：2449-2455.
R541.7 R256.2
B
10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.026
1672-1349(2017)19-2449-07
2017-02-19)
(本文编辑 郭怀印)
