郭思恩 邵静 唐雨青 董倩影 李智博 李禹慧 王磊
摘要 糖尿病泛血管病变（DPD）因“隐”而“泛”的致病特点给人民的健康造成重大威胁，目前尚无防治DPD的明确方案。王磊教授基于现代医学对DPD的认识，从中医角度出发，在传承先贤学术基础上，结合自身长期临证诊疗经验，提出“湿损血络”是DPD发生的关键病机，“湿”邪不仅是DPD早期的主要病理要素，也是推动病程后期“痰”“瘀”形成的源头，故临证防治DPD以“湿”为要，重在治湿，并附相关临床典型验案1例，为中医药防治DPD的临床诊疗思路提供参考。
关键词 糖尿病泛血管病变；糖尿病；湿邪；治湿；代谢紊乱
doi： 10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.035
糖尿病泛血管病变（diabetic panvascular diseases，DPD）是指糖尿病病人广泛血管（涵盖心、脑、肾、眼、外周等大血管和微血管）出现的以动脉粥样硬化为共同病理特征，以心脑血管事件为主要结局，与代谢异常密切相关的一种临床综合征 ［1］ ，是糖尿病病人致残及死亡的重要原因。DPD起病具有“隐匿”“血管累及广泛”的特点，有研究表明，单纯强化血糖控制虽然对糖尿病微血管并发症的发生有良好的控制作用，但对改善大血管并发症的症状及降低动脉粥样硬化性心血管疾病死亡风险方面疗效不佳 ［2］ 。糖尿病病人发生高血糖、高脂血症、腹型肥胖等多重代谢危险因素堆积产生的“代谢风暴”是DPD的发病基础，改善机体代谢状况，可能有效防治DPD。既往中医研究显示，“湿”邪的产生与机体代谢紊乱存在着密切联系，是代谢综合征病人体内易产生的一种病理产物 ［3］ 。王磊教授在长期中医临床诊疗工作发现，DPD的疾病特点与湿邪的致病特点存在诸多相通之处，且DPD早中期病人临证表现以湿象为主，兼夹他邪的证候规律。故从中医角度出发，在结合先贤理论和王磊教授对DPD诊治经验的基础上，以“湿”为切入点，探讨“湿损血脉”致DPD发生发展的认识，对提高中医药防治DPD有所裨益。
1 DPD的发病基础与机制
1.1 代谢紊乱是DPD的发病基础
DPD作为代谢性心血管疾病之一，代谢紊乱是基本病因及重要特征 ［4］ 。胰岛素是机体代谢重要的调控因子，机体摄入能量刺激胰岛素分泌升高，进而激活组织细胞的两大主要能量感受因子［腺嘌呤核糖核苷酸依赖的蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）］，经过各条通路传导促进组织细胞对能量的利用分解和贮存，维持机体能量代谢平衡 ［5］ 。糖尿病病人因存在胰岛素生理效用减弱，对葡萄糖利用障碍，长期处于高血糖状态，为了维持机体能量代谢平衡，机体代偿性升高胰岛素水平（高胰岛素血症），在代偿性促进组织细胞利用葡萄糖同时促进葡萄糖转化脂肪，造成异位脂肪堆积，逐渐发生腹型肥胖；组织细胞长期被迫处于高胰岛素水平的内环境中，对胰岛素的敏感性开始逐渐下降，导致胰岛素抵抗，形成高血糖和胰岛素抵抗的恶性循环，进一步加重机体葡萄糖利用障碍 ［6］ 。在此基础上，机体为满足自身能量需求，促进对脂肪的氧化分解，升高血游离脂肪酸水平，引起脂代谢异常，逐渐发生以糖脂代谢异常为核心的多重代谢紊乱，为DPD的发生提供了基础。
1.2 “代谢风暴”促进动脉粥样硬化的发生
动脉粥样硬化是DPD的基本病理改变，主要由糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗介导的多种分子机制共同促进发生。高血糖一方面使血液中的蛋白质和脂质糖化，形成的晚期糖基化终产物（AGEs）并在血管壁堆积，进而破坏血管内皮细胞外基质的结构完整性；另一方面，高血糖引起内皮细胞内的线粒体功能障碍和内质网应激，导致活性氧累积，诱发血管壁发生炎症 ［7.9］ 。胰岛素抵抗通过三酰甘油升高为主的血脂异常、血液高凝、增强机体对肾素.血管紧张素.醛固酮系统的敏感性诱发高血压、加剧炎症反应等机制促进对血管的损伤 ［10］ 。高血糖和胰岛素抵抗共同引起血管内皮一氧化氮生成和利用度下降，血管内皮依赖性舒张功能减退 ［11］ 。
在血管内皮结构和功能障碍的基础上，血液中的脂质通过受损的内皮进入管壁 内膜，被氧化修饰后一方面加重内皮损伤，另一方面诱导内皮细胞释放单核细胞趋化蛋白.1（monocyte chemoattractant protein.1，MCP.1）。 在MCP.1诱导下，单核细胞易黏附于血管壁，并从内皮细胞之间迁移入内膜下，被刺激分化成巨噬细胞，可吞噬血管内膜下的脂蛋白，转化为泡沫细胞，形成早期的粥样硬化病变脂纹脂斑 ［12］ 。泡沫细胞可合成分泌血小板源生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肿瘤坏死因子（TNF）.α和白细胞介素（IL）.1等多种细胞因子和促炎介质，其中，PDGF和FGF可诱导平滑肌细胞从中膜至内膜的迁移和增殖，并吞噬氧化脂蛋白成为泡沫细胞的另一个重要来源 ［13］ 。在多种细胞因子的作用下，血管内皮下富含脂质的泡沫细胞增多，加剧局部炎症，推动血管壁的脂纹脂斑逐渐演变为纤维斑块。为更好地表明这种多细胞因子对血管的损伤作用是源于代谢紊乱，将其称为“代谢风暴”。
由此可见，由自身糖代谢异常引起的多重代谢紊乱和胰岛素抵抗不仅为DPD的发病奠定了基础，而且 引发体内的代谢风暴，推动了动脉粥样硬化的发生 发展。
2 “湿损血络”是DPD的关键病机
2.1 内生“湿”邪是DPD早期的主要病理要素
医学研究证实，长期能量物质摄入过多导致机体能量过剩是现代人发生代谢紊乱的主要原因，肥胖是机体代谢紊乱的直观外在表现 ［14.15］ 。从中医角度分析，脾乃仓廪之官，是将水谷转化成精微物质并输送营养至全身的重要脏器，与全身代谢息息相关。《黄帝内经》记载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行，合于四时五藏阴阳，揆度以为常也”，指饮食入胃后，由脾主运化输布，一则化水谷为精微，输布以养全身，二则使水湿代谢有节，内滋脏腑，外润腠理。然而，饮食自倍，肠胃乃伤，李东垣在《脾胃论》中提出“脾虚或少食而肥”，指明若常年嗜食肥甘，脾脏长期处于超负荷状态（代偿），久之伤脾，脾虚不能运化水湿（失代偿），致水谷精微输布失常，湿邪内生，久聚不化，则易化生痰湿膏浊积聚体内，发为肥胖。《诸病源候论》记载：“脾胃虚弱……化为水湿痰浊，留滞于内”，亦强调脾虚则易生“湿”邪，且湿为阴邪，易伤脾阳，碍脾胃运化，湿盛则脾困，碍脾之运化则更生湿浊，造成恶性循环，故又有“湿气通于脾”的说法。
中医方面脾主运化输布水谷精微的功能与现代医学胰岛素调控机体代谢的作用有相似之处，胰岛素抵抗代谢紊乱，而脾虚失运则易内生湿邪。国医大师路志正教授指出，当代人过食肥甘的生活习惯易致脾胃受损，气机不利，水湿内生 ［16］ 。现代研究表明，代谢紊乱与湿邪存在着密切联系，一项涉及6 742例代谢综合征病人的Meta分析结果表明，痰湿体质是与代谢综合征关系密切的体质类型 ［17］ ；朱晓云等 ［18］ 对3 211例代谢综合征病人的舌象研究显示，代谢综合征病人舌象以舌形胖大、腻苔等湿证舌象为主。
由上述可知，脾主一身之运化，饮食失节，日久伤脾，脾虚失运则水谷精微失布，代谢紊乱，易内生“湿”邪，湿阻气机，反困脾土，湿浊不化反渐加剧，因此，湿邪是DPD早期的主要病理要素。
2.2 湿损血络致DPD的发生
湿邪入血、袭损脉道，引起血管内皮结构和功能障碍，是DPD发生的关键病机。DPD病人内生之湿邪为脾虚津液失布所生，湿聚则成饮，饮凝则成痰，故《医学正传》言：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊”，指出内生之湿邪积久会渗入脉中血液，破坏血液的清纯濡养之性。“夫脉者，血之府也”，血络（脉）不仅为统摄血液贯通周身之通道，同时反受血液濡养脉道以保持通利，助运血行，然湿浊入血，则血清纯濡养之性而反携湿邪，则血络作为“血之府”首当其冲，在失血之濡养同时，还受到湿邪的袭扰。湿性重浊、黏滞、趋下，《素问·太阴阳明论》记载：“伤于湿者，下先受之”，可知湿邪入络后易沉降于血络之上，其性黏滞，留伏络壁，黏滞不散，阻滞气血运行，同时不断侵袭络壁深层，及而入络，深伏于内，引起血管内皮结构和功能障碍，进而导致动脉粥样硬化形成，DPD发生。国医大师周仲瑛教授对动脉粥样硬化的病位概括为“病在血脉、根在脏腑” ［19］ 。由此可见，DPD虽损在“血络”，却根于“脾虚（生湿）”。
DPD “隐”且“泛”的疾病特点体现了内在湿邪致病的特性。DDP的“隐”，一方面是由于慢性起病，发展缓慢，引起靶器官损害前多无明显症状，另一方面是糖尿病病人血糖控制情况达标时，易忽视“代谢记忆”给机体带来的持续损伤，从而失去早期防治DPD的最佳时间窗。《黄帝内经》记载：“夫湿之害人，其来缓，其祸久”，《诸症辨疑》云：“凡湿一病，症之未觉，医之未明”，可见湿性侵袭亦多隐缓，症微难觉，且湿难速去，易病势缠绵反复。DPD的“泛”，指累及血管广泛，甚至是人体的整个血管系统，进而损伤心、脑、肾、眼等靶器官，表现为两个或两个以上的血管床疾病组合，即多血管疾病。湿性弥漫三焦，无处不到，内侵到五脏六腑，外犯四肢百骸，累及广泛，还易兼杂他邪，变证多端，《证治准绳·杂病·伤湿》云：“土兼四气，寒热温凉，升降沉浮，备在其中。脾胃者阴阳异位，更实更虚，更逆更从。是故阳盛则木胜，合为风湿；至阳盛则水胜，合为湿热；阴盛则金胜，合为燥湿；至阴盛则水胜，合为阴湿。为兼四气，故淫于上、下、中、外，无处不到”。湿病病位较广，涉及的脏腑组织亦多。
3 防治DPD以“湿”为要
DPP根源于机体代谢紊乱，代谢紊乱所生之“湿”邪是DPD早中期的主要病理因素，湿随血行，袭扰血络是DPD的关键病机，故防治DPD以“湿”为要，重在治湿。《医贯》记载：“湿滞而成热，热郁而成痰，痰滞而血不行”。随着病程的延长，湿滞不散则生郁热，热郁炼湿成生痰，痰阻血行则生淤，最终痰瘀互结在络壁上逐渐形成动脉粥样斑块，继续发展至病程后期，引起靶器官损害。病人多因出现相应症状而就诊，故部分医家认为痰瘀互结是糖尿病泛血管病变的主要病机，处方用药多重在行活血化痰之功 ［20.22］ 。回顾DPD的病理过程可知，湿邪才是该病的起源，痰浊是过渡，痰瘀是结局，湿若不去，则痰瘀不绝。因此，防治DPD应重在除湿，以治其“本”，兼顾痰瘀。
治湿要点有二，一是绝生湿之源，二是启消湿之道。湿由脾生，湿邪亦喜反困脾阳，恶性循环，湿浊内生，脾乃生湿之源。《黄帝内经》记载：“诸湿肿满，皆属于脾”，强调了湿由脾生的观点。《证治汇补》记载：“治湿不知理脾，非其治也”，故绝生湿之源，关键在于健脾土之运化，此为治湿的根本。对已存在的湿邪，应进行消散，所谓“三焦者，决渎之官，水道出焉”，三焦乃湿邪消散的主要通道，只有通利三焦气机，湿邪才有去路。路志正教授提出“善治湿者，不治湿但使三焦气机通利，气行则湿易化” ［16］ 。
4 验案举隅
病人，女，62岁，2023年3月28日初诊。病人既往2型糖尿病、高脂血症病史10年余，1个月前因出现阵发性胸闷胸痛 伴头晕不适于我院就诊，身高1.54 m， 体重63.7 kg，体质指数26.85 kg/m 2，空腹血糖7.6 mmol/L，糖化血红蛋白6.8%，三酰甘油3.12 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.51 mmol/L。颈动脉彩超：双侧颈总动脉内中膜层增厚（右侧约1.1 mm，左侧约1.0 mm）。冠状动脉CT血管造影示：右侧冠状动脉局部管腔闭塞性改变。冠状动脉疾病.报告和数据系统（CAD.RADS） 5级，总钙化积分523.5分，建议行介入治疗，病人拒绝。现为求中医药保守治疗前来就诊。刻诊：神清，稍疲倦，唇色偏暗，阵发性胸前闷痛不适，偶有头昏沉感，口甘口腻时作，易乏力，纳一般，夜寐可，小便可，大便黏滞不畅，舌苔白腻，边有齿痕，舌色偏暗（见图1），脉沉濡。心电图可见Ⅱ、Ⅲ、aVF、V 5、V 6导联ST段压低（见图2）。西医诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病、2型糖尿病、高脂血症；中医诊断：胸痹（脾虚湿阻证）。治以健脾祛湿，行气活血。组方：姜半夏15 g，炒黄连10 g，白术20 g，瓜蒌皮30 g，化橘红10 g，丹参20 g，枳实15 g。7剂，水煎，每日1剂，早晚温服。
2023年4月3日二诊：胸前闷痛程度较前缓解，乏力改善，胃纳较前改善，眠可，大便通畅易排，便质偏烂，舌苔白腻及舌边齿痕较前减轻，舌色转红，脉滑微涩。效不更方，原方续服14剂。
2023年4月18日三诊：胸前闷痛几乎不再发作，乏力明显改善，纳眠可，二便调，舌淡红，苔薄白（见图3），脉和缓。心电图可见Ⅱ、Ⅲ、aVF、V 4、V 6导联ST段未见压低，V 5导联ST段压低（见图4）。复查生化指标：空腹血糖5.8 mmol/L，三酰甘油 1.87 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.3 mmol/L，予续服7剂，巩固疗效。
按语：四诊合参，脾虚湿阻、气血不畅为该例病人的病机，故治宜健脾祛湿、行气活血。方中丹参性微寒，味苦，《本草汇言》记载：“丹参，善治血分，祛滞生新，调经顺脉之要药也”，指明其长于活血祛瘀生新，调经通脉止痛；化橘红性温，味苦辛，《药品化义》称其“主一切痰病，功居诸痰药之上”，具有利气消痰、散寒燥湿之功；瓜蒌皮性寒味甘，功主清热化痰、利气宽胸，三药相合，共奏行气化痰、活血散瘀、宽胸散结之功，治痰瘀互结、气血不畅所致之胸闷胸痛。然湿若不去，则痰瘀不绝，故当治湿，半夏味辛性温，温燥困脾之湿，祛痰降逆，以解中焦湿结；黄连苦寒降泄、下气燥湿，以开中焦热结，两药相合，一温一寒，辛开苦降，调畅中焦气机，启消湿之道，清热无妨祛湿，祛湿无碍清热，相辅相成；白术，健脾之能臣，祛湿之良将也，尤善补气健脾以助阳，其健脾之运化，以绝生湿之源。上六味合用，既可化痰消瘀治其标，又可燥湿健脾调其本，使脾得健，湿得祛、痰得化、淤得消。
5 讨 论
在中医理论中，脾胃作为“后天之本”，是人体消化吸收和能量代谢的中枢，故代谢性疾病多责之于脾胃，而脾胃运化失司又是湿邪的重要来源，说明代谢性疾病的发生发展多与湿邪密切相关。《素问·生气通天论》言：“因于湿……大筋软短，小筋弛长，软短为拘，弛长为瘘”，指出湿邪入血，随血行侵袭血络，黏滞其上，使得血络萎软缺少弹性，久则湿瘀互结，发为DPD甚至冠心病，这解释了临床上DPD病人取脉大多为细软濡脉。因此，防治DPD及其他的代谢性疾病，可尝试治“湿”进行异病同治。治湿，一方面要健脾开运以绝生湿之源，用药方面既要把握脾为湿土、喜燥恶湿、脾气宜升的生理特性，也要防止用药温燥导致的伤阴耗液，或化生湿热，故临床选用白术、苍术、山楂、荷叶、陈皮等健脾升清之品同时搭配黄连、山药、莲子肉、麦冬等，以防温燥太过；另一方面要通利三焦以启消湿之道，尤其是三焦气化，上焦应重肺之宣降，临证配伍杏仁、防风、桔梗等皆宣降肺气； 中焦应重肝之疏泄，临证可配伍生麦芽、佛手、木香等调达肝气以助湿化；下焦应重肾之开合，临证配伍茯苓、泽泻、薏仁、芦根等利肾排湿。
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（收稿日期：2023.09.28）
（本文编辑 薛妮）
