薛晓拉，夏玉朝，王延涛，周淑娟

(郑州市第六人民医院药剂科，河南 郑州 450015)

质子泵抑制剂(PPIs)可有效抑制H+/K+-ATP酶，减少胃酸的分泌，临床主要用于酸相关性疾病的治疗。国内目前用于临床的PPIs有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑，其疗效肯定，临床应用广泛。但PPIs引起的肝损害偶有发生，影响其临床应用。

1 病例报告

女，58岁，行胃镜下胃间质瘤切除术后口服雷贝拉唑钠肠溶片20 mg，每天1次。服药约1个月后出现乏力、纳差、尿黄，生化示总胆红素(TBil) 89.1 μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 1 606 IU·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 956 IU·L-1，自诉既往体健，否过敏史，个人史及家族史无特殊。入院后辅助检查：甲乙丙丁戊肝抗体及自身免疫抗体均阴性，除外急性病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，考虑药物性肝损害；停用可疑药物雷贝拉唑钠肠溶片，静脉给予注射用还原型谷胱甘肽2.7 g，复方甘草酸苷注射液200 mg，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg，每天1次，口服熊去氧胆酸软胶囊200 mg，每天3次，保肝治疗32 d后，生化：TBil 26.0 μmol·L-1，ALT 58 IU·L-1，AST 38 IU·L-1，患者肝功好转出院。出院后继续口服甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg，每天3次，谷胱甘肽片0.3 g，每天3次，熊去氧胆酸软胶囊200 mg，每天3次。2个月后因“胃炎”口服埃索美拉唑镁肠溶片20 mg，每天1次，约半月后，再次出现胃内不适，乏力纳差，恶心厌油，生化：TBil 15.1 umol·L-1，ALT 845 IU·L-1，AST 532 IU·L-1，排除病毒性及自身免疫性肝病，仍考虑药物性肝损害；停用埃索美拉唑，给予保肝降酶治疗30 d后，患者不适症状消失，肝功能指标恢复正常。

男，49岁，因胃溃疡给予奥美拉唑注射液40 mg，每天1次，使用3 d后改为口服奥美拉唑镁肠溶片40 mg，每天1次，约10 d后出现皮肤、巩膜黄染，生化示TBil 142.3 μmol·L-1，ALT 1 045 IU·L-1，AST 896 IU·L-1，相关检查除外急性病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，既往无肝炎病史，否认食物、药物过敏史，详细询问患者用药史，结合文献考虑奥美拉唑引起的药物性肝损害；停用奥美拉唑镁肠溶片，静脉给予注射用谷胱甘肽2.7 g，每天1次，异甘草酸镁注射液100 mg，每天1次，保肝治疗，患者黄染逐渐减轻，15 d后复查生化：TBil 38.3 μmol·L-1，ALT 147 IU·L-1，AST 98 IU·L-1，好转出院。

女，46岁，因“乏力、食欲减退”等入院，查肝功能：TBil 142.3 μmol·L-1，ALT 578 IU·L-1，AST 423 IU·L-1，给予保肝治疗，辅助检查：甲乙丙丁戊肝抗体及自身免疫抗体均阴性；详细询问其现病史，自诉因十二指肠球部溃疡口服奥美拉唑肠溶胶囊40 mg每天1次，晨起服用，胶体果胶铋胶囊每次2粒，每天3次，餐前半小时服用，约15 d，期间未服用其他药物；既往无食物、药物过敏史，疑为奥美拉唑引起的药物性肝损害，给予停用奥美拉唑，继续保肝治疗，患者不适症状逐渐好转，10 d后复查肝功能好转：ALT 65 IU·L-1，AST 47 IU·L-1。

2 讨论

通过检索中国期刊数据库及Pubmed 1990年至2016年6月有关PPIs引起肝损害的报道，共21例[1-11]，结合该3例报道，共计24例。其中奥美拉唑相关肝损害的报道(11例)稍多于其他PPIs，这可能与其上市时间早，临床应用较多有关。发生肝损害最多的年龄段为41～60岁，这主要是消化性溃疡一般好发于此年龄段[12]。其发病率也存在明显的性别差异，男女比例约为4∶1，而肝损害的发生率男女比例为3∶4(男性9例，女性15例)，提示女性可能是PPIs致肝损害的高危人群，这可能与PPIs主要经肝药酶P450代谢有关，因P450酶的代谢女性快于男性[13]。此外，有研究人员将肝细胞混悬液与不同的肝损害药物混合后进行相关检测，发现其线粒体损伤、细胞核浓缩及细胞膜的通透性均差异有统计学意义，而女性更为敏感，进一步说明不同性别对药物肝损害反应有差异[14]。

发生肝损害的给药途径以口服给药(20例)为主，这主要与PPIs口服品种较多，服用方便有一定的关系。同一种PPI引起肝损害的报道中，给药剂量不一，差异较大，提示PPIs引起的肝损害并不完全是剂量依赖性[10]。肝损害的发生多在用药后1周内及4周后，说明在用药后应及时监测肝功能，同时加强对长期用药患者肝功能的监测。

根据受损肝细胞类型的分类[15]，肝损害可分为肝细胞损伤型(ALT≥3×ULN，且R≥5，R=(ALT实测值/ULN)/(AKP实测值/ULN))、胆汁淤积型(ALP≥2×ULN，且R≤2)、混合型(ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

24例报道中，2例无明显临床症状，体检发现肝功能异常。22例有症状者中乏力、恶心为主要症状12例，皮肤、巩膜黄染为主要症状7例， 2例上腹部不适为主，1例初发症状为皮疹、瘙痒。出现肝损害后均停用PPIs，11例未进行特殊处理，1例给予西替利嗪，12例给予保肝药物对症治疗，其中1例雷贝拉唑介导的免疫性肝损害在保肝治疗的基础上给予激素及硫唑嘌呤抑制免疫反应[11]。经过治疗，患者的症状减轻，肝功能逐渐好转。一般恢复时间为6d至2个月，最长停药6个月后肝功能完全好转。3例患者肝功能恢复后再次服用PPIs后再次发生肝损害，余21例停用PPIs后未再使用。有报道，停药后肝细胞损伤型恢复时间约(3.1±3.1)周[17]，胆汁淤积型约3个月至3年[18]。PPIs致肝损害以肝细胞损伤型为主[19]，其恢复时间相对较短，且一般预后良好。

PPIs致肝损害的确切机制尚不明确。由于大多数PPIs主要经肝药酶P450代谢，而该酶常与药物性肝损害有关，故有观点认为PPIs引起肝损害的机制可能是由P450酶的基因多态性引起的[20]，女性易发生肝损害也有力支持这一观点。但雷贝拉唑、泮托拉唑的代谢并不完全依赖于P450酶，提示还有其他可能的机制存在，另一观点认为这与患者的个体特异质有关[9]。PPIs致肝损害的确切机制还有待进一步研究。

3 结论

PPIs临床应用广泛，安全性较好，临床常见的不良反应有腹痛、腹胀、恶心等胃肠道不适，偶可发生肝损害，虽较为少见，但肝损害的出现常会导致患者乏力不适，停用PPIs，必要时还需对症处理。PPIs引起的肝损害效应及其机制尚不明确，需要进一步研究。故临床医师在使用PPIs的过程中，应密切监测患者肝功能，对用药1周内及超过4周、女性患者尤应注意。一旦患者出现乏力、纳差、黄染等临床症状或生化转氨酶、胆红素等升高，应及时评估其与药物之间的相关性，分析肝损害的类型，并给予合理的处理措施，减少药物对患者肝脏的进一步损害，以确保用药安全合理有效。