黄丽,罗圣平,谭秋红
普瑞巴林为γ-氨基丁酸受体阻滞剂，2004年在美国上市。该药可用于治疗糖尿病性外周神经痛和带状疱疹后遗神经痛、成年病人的部分癫痫发作、广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍、纤维肌痛综合征、脊髓损伤相关性疼痛等。普瑞巴林上市前对照试验中导致停药的最常见不良反应是头晕、嗜睡。其他较常见导致停药的不良反应包括共济失调、意识模糊、乏力、思维异常、视物模糊、运动失调及外周水肿。上市后随着普瑞巴林临床应用日益增多，其不良反应报道逐年增多，现收集国内外发表的相关个案报道并进行统计分析，旨在探讨其不良反应发生的一般规律及特点，为其安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1资料来源以“普瑞巴林”“不良反应”或“病例”为关键词检索中国知网全文数据库和万方数据库；以“Pregabalin”“adverse reaction”或“case”为关键词检索Pubmed数据库。检索时间从2004年12月至2017年5月。剔除重复报道、资料不全报道及综述后，筛选该药致药品不良反应(ADR)个案报道56篇，其中中文文献2篇、英文文献54篇，纳入的病例共73例。
1.2方法对纳入文献的有关信息进行提取，包括病人性别、年龄、原患疾病、药物用法用量、ADR发生时间、累及器官/系统及临床表现、转归等。对所提取的信息进行统计和描述性分析。
2 结果
2.1性别与年龄分布情况73例ADR病人中，男性40例(54.8%)，女性33例(45.2%)，男女比例为1.21∶1；年龄(53.3±20.3)岁，年龄范围为15～93岁。其中>60～70岁病人14例(19.18%)，该年龄段病人所占比例最高，见表1。
表1 ADR病人的年龄与性别分布情况
2.2原患疾病73例ADR病人中，原患疾病为神经病理性疼痛有28例；难治性癫痫12例；带状疱疹后遗神经痛10例；焦虑障碍9例；糖尿病周围神经痛的有6例；术前给药3例，感觉异常2例；神经性头痛2例；纤维肌痛1例。
2.3用法用量用法用量为：每天50 mg者2例；每天75 mg者11例；每天100 mg者3例；每天150 mg者16例；每天225 mg者1例；每天300 mg者19例；每天375 mg者1例；每天600 mg者20例。上述剂量均在普瑞巴林说明书推荐的剂量范围之内。
2.4ADR发生时间及分布73例ADR中，发生时间最短的是1.5 h，时间最长的为用药4年，其中20例(27.4%)病人的ADR出现在用药后1周～1个月内，见表2。
2.5ADR累及系统/器官及临床表现普瑞巴林致ADR可同时累及多个系统/器官，以中枢神经系统损害最多见(30例，32.26%)，其次为泌尿生殖系统(18例，19.35%)和心血管系统(14例，15.05%)，见表3。
73例ADR病人中，2例既往有加巴喷丁药物不良反应史，4例既往有肾功能不全病史；8例产生成瘾性的病人中既往有5例有药物滥用史或酗酒史；7例发生心力衰竭的病人中有6例为慢性稳定性心力衰竭病人。
3 讨论
3.1ADR与性别、年龄及给药剂量的关系从收集到的73例个案病例来看，ADR的发生男性略多于女性(男女比例为1.21∶1)，而普瑞巴林说明书中提到该药男性和女性总体不良事件相似，另有文献却报道普瑞巴林不良反应女性发生率更高(男女比例为1∶1.56)[1]，普瑞巴林ADR是否与性别相关有待进一步探讨。
年龄>60～70岁者的有14例(19.18%)，该年龄段病人所占比例最高，这可能与老年人肾功能减退及中枢神经系统对药物更敏感等相关。
表2 ADR发生时间及分布
表3 ADR累及系统(器官)及主要临床表现
应用普瑞巴林每天600 mg的ADR发生率最高(20例，27.40%)，文献报道普瑞巴林致中枢神经系统ADR(如眩晕、平衡障碍、共济失调、震颤、复视、视力模糊和弱视等)呈剂量相关性；但普瑞巴林致胃肠道/代谢功能障碍(水肿、外周水肿、口干等)未显示明确的剂量—反应关系[2]。普瑞巴林临床应用广泛，可用于带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变有关的疼痛、局限性癫痫、纤维肌痛、焦虑症等的治疗，临床使用中应注意给药剂量的个体化，不同的适应证给药剂量也是不同的，给药剂量应维持在每天300 mg，最大不应该超过每天600 mg[3]。且普瑞巴林以原型主要经肾排泄清除，肾功能不全的病人易蓄积，发生不良反应的风险增加，需调整给药剂量[4]。
3.2ADR发生时间应用普瑞巴林1周～1月内ADR发生率最高(20例，27.40%)，其中心血管系统ADR最常见，其次是中枢神经系统及泌尿生殖系统等的ADR。这可能与普瑞巴林通常是在给予起始剂量1周后根据疗效及耐受性增加剂量有关，因此建议在服药1周～1月内这个逐渐增加给药剂量的过程中加强对ADR的监测，尤其是合并有慢性稳定性心力衰竭及肾功能不全病史的病人。
3.3ADR累及器官/系统及临床表现本研究收集的个案病例中以中枢神经系统损害最多见(30例，32.26%)，主要表现为眩晕、嗜睡，与说明书及文献报道一致[5-6]，与普瑞巴林过度镇静相关。普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点有高度亲和力。α2-δ是电压门控钙离子通道的一个辅助性亚基。普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等神经递质的释放。普瑞巴林具有脂溶性，可通过血脑屏障[7]，能改变神经递质传递，可能是引起各种中枢神经不良反应的原因。普瑞巴林致中枢神经系统不良反应通常在停药或减量后症状逐渐改善，部分还需予以氯硝西泮或劳拉西泮对症治疗。
抗癫痫药如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠等致性功能障碍的不良反应常见，新型抗癫痫药如加巴喷丁、普瑞巴林也有相关报道，虽然新型抗癫痫药致性功能障碍的报道不多，但有学者认为可能存在忽视和漏报现象[8]，因为很多时候癫痫病人可能不能自诉性功能障碍。且说明书中提及普瑞巴林致泌尿生殖系统损害以性功能障碍最为常见，该药致性功能障碍可能也与抑制钙通道，导致神经递质释放减少和突触后兴奋性减弱有关，这是临床使用中不可忽视的问题。
本研究收集的7例普瑞巴林诱发心力衰竭的个案病例中，有6例既往为慢性稳定性心力衰竭者(NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级)，且从个案中给药剂量来看，即使低剂量给药也可能发生。症状最初通常表现为呼吸困难、气短、体质量增加、外周水肿等[9]。因此应关注病人既往病史，美国食品药品监督管理局(FDA)警示对于NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ的充血性心力衰竭病人应谨慎使用本品。此外使用过程中不宜与噻唑烷二酮类合用，因为联用时体质量增加、外周性水肿发生概率增高。
麻醉诱导前1～2 h口服普瑞巴林(剂量范围从50～300 mg)治疗术后疼痛已有较多的研究，作为多模式镇痛药物之一，围手术期给予普瑞巴林不仅可以减轻术后急性疼痛、减少术后吗啡用量、降低术后恶心呕吐的发生率，而且有利于病人术后的功能康复以及减少术后慢性神经病理性疼痛的发生[10]。尽管普瑞巴林说明书中提到该药致呼吸暂停罕见，但有文献报道普瑞巴林用于治疗术后急性疼痛，其呼吸抑制发生率与吗啡相比差异无统计学意义[11]。本研究收集的3例围术期使用普瑞巴林诱发呼吸抑制的个案病例中，发生时间在给药12 h内，危及生命，为严重不良反应。因此应严格把握适应证，如果术后无急性疼痛风险，应避免使用普瑞巴林。使用前应检查肾功能及血氧饱和度，并结合病人年龄、是否合并有睡眠呼吸暂停综合征、是否使用其他具有呼吸抑制功能的药物综合评估病人使用普瑞巴林的风险[12]。
此外本研究收集的病例中有2例既往有加巴喷丁ADR史，有1例因服用普瑞巴林出现ADR后改用加巴喷丁出现相同的ADR。加巴喷丁与普瑞巴林结构及作用机制相似，因此在使用加巴喷丁发生ADR的情况下，应慎用普瑞巴林；同样对于使用普瑞巴林出现ADR的病人也应慎用加巴喷丁[13]。本研究中，某些ADR临床表现在普瑞巴林说明书中并未提及，考虑为新的ADR，如心血管系统损坏：Ⅱ度房室传导阻滞、急性心梗、心脏肥大、心包积液；肝胆系统损害；代谢异常：低钠血症；高三酰甘油血症。这些ADR发生机制尚不明确，但在普瑞巴林临床应用过程中亦要关注。
综上所述，普瑞巴林所致ADR涉及全身多个器官或系统，可发生呼吸抑制等严重ADR，临床使用前应详细询问病人既往病史、用药史、既往药品ADR史，应进行肾功能检查，综合评估用药风险。普瑞巴林给药剂量应根据病人肌酐清除率调整，从小剂量开始，且不同适应证的给药剂量不同；加药速率应缓慢，加药过程中更需密切关注有无ADR临床表现，一旦出现应尽早诊断，根据ADR危重程度及时减量、停药或更换药物，并针对ADR的临床症状进行积极对症治疗，以确保病人用药安全。
