陆杨，王觅觅，贾钰莹，方隆基，孙帆，李永霞
作者单位：中国人民解放军海军安庆医院药剂科，安徽 安庆246003
近年来我国恶性肿瘤发生率显着上升，2012年全国恶性肿瘤发病率为264.85/10万，新发恶性肿瘤约为358.6万例，因恶性肿瘤死亡人数达218.7万［1］。临床上恶性肿瘤治疗包括手术、放射治疗、化学治疗，其中化疗是目前针对恶性肿瘤治疗的主要方法之一，具有无可替代的作用［2］。WHO 统计结果表明，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）占肝病导致的死亡数已上升至第5 位［3］，是临床常见的药源性疾病［4］，抗肿瘤药物引起的肝损伤占DILI的20%～25%［5-6］.因此，化疗药物肝损伤的防治仍是一个重要的医学难题。临床医师为预防化疗所致DILI 会常规给予保肝药。但保肝药物过度使用不仅增加了药品毒副作用和病人的经济负担，还可能干扰化疗药的疗效，此类药物预防性应用临床确切疗效尚有争议［7-9］。如何避免接受化疗病人预防性保肝药物的过度使用，有待研究。本研究回顾476例化疗病人，进行多因素对比分析，以期发现与抗肿瘤药物所致肝损伤的高危因素，为临床药师干预、指导我院化疗病人保肝药物的合理使用提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集中国人民解放军海军安庆医院2018年1—12月抗肿瘤药物致药物性肝损伤病人476例临床资料。纳入标准：（1）已确诊为肿瘤并在住院期间进行化疗；（2）住院期间使用/未使用保肝药；（3）化疗前、后均进行肝功能检测。排除标准：（1）化疗前肝功能指标已出现异常；（2）在肝功能检测之后、化疗前使用具有明显肝脏损伤药物［10］（如抗结核药物、非甾体类抗炎药、抗HIV病毒药物等）；（3）联合使用具有明显肝脏损伤药物（如抗结核药物、非甾体类抗炎药、抗HIV病毒药物等）；（4）化疗后4 d内进行肝功能检测；（5）合并肝脏其他治疗（如肝脏放疗、肝动脉栓塞治疗）；（6）化疗药物使用不合理。
按照纳入和排除标准，筛选病历分别纳入对照组（未预防使用保肝药）和治疗组（预防使用保肝药）。本研究获得病人或其近亲属的知情同意。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。
1.2 研究方法 统计两组病人基本信息（性别、年龄），住院天数，药品费用，抗肿瘤药物／保肝药（包括复方甘草酸苷片、胶囊、注射液，异甘草酸镁注射液，多烯磷脂酰胆碱注射液，还原型谷胱甘肽注射液，注射用腺苷蛋氨酸，双环醇片）用药品种、品种数、给药途径、疗程等；是否有肝脏疾病，抗肿瘤药物使用前后的部分肝功能指标变化情况。
按照研究法中肝功能指标记录情况计算，依据指南［11］所规定：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。其中R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。
1.3 统计学方法 采用GraphPad Prism（7.0）统计学软件分析。计量资料以描述，t检验；计数资料以率和百分比（%）描述，χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 治疗组共纳入273例，其中男149例，女124例，年龄（58.71±0.73）岁；对照组共纳入203例，其中男122例，女81例，年龄（60.11±0.78）岁。两组性别与年龄一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
2.2 两组平均住院天数与人均药品费用比较 两组住院天数比较，差异无统计学意义（P＝0.63），治疗组人均药品费用较对照组超538.3 元，超出比例达19.7%，差异有统计学意义。见表1。
表1 抗肿瘤药物致药物性肝损伤476例住院天数与人均药品费用比较/
表1 抗肿瘤药物致药物性肝损伤476例住院天数与人均药品费用比较/
例数203 273组别对照组治疗组t 值P 值住院天数/d 10.78±0.34 10.64±0.29 0.310 0.630人均药品费用/元2 738.7±106.2 3 277±114.7 3.337 0.010
2.3 肝功能损伤发生率对比
2.3.1 总样本比较 总样本组中治疗组与对照组肝损伤发生率差异无统计学意义（P＞0.05），两组性别之间肝损伤差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 抗肿瘤药物致药物性肝损伤病人476例肝功能损伤发生情况比较/例
2.3.2 分层样本比较 对年龄、合并肝脏疾病、联合化疗、连续多日化疗（≥3 d）进行分层样本比较，对照组中高龄（A）、合并肝脏疾病（B）、连续多日化疗（≥3 d）（D）病人药物性肝损伤发生率显着高于治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示可作为独立高危因素进行组间对比。选择组间差异有统计学意义的三个独立因素进行多因素组合考察分析：治疗组和对照组A+B、A+D、B+D二因素组较单因素肝损伤组发生率均有上升，提示高危因素引起的肝损伤具有叠加性；另外，经预防性给予保肝药，A+B组、A+D组、B+D组肝损伤发生率显着下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组A+B+D 三因素肝损伤发生率差异无统计学意义。见表3。
表3 是否预防性给予保肝药肝功能损伤发生情况亚组比较/例
2.4 肝损伤药物使用分析 统计治疗组与对照组药物性肝损伤病历中化疗药物使用例次及占比，环磷酰胺（11）、紫杉醇（10）、氟尿嘧啶（8）是引起药物性肝损伤频率最高的三个药物。见表4。
表4 药物性肝损伤化疗药物使用例次及占比
3 讨论
我国是恶性肿瘤的高发国家，近年来肿瘤发病率呈上升趋势。临床上化疗药物应用十分广泛，其不良反应已成为肿瘤治疗的常见临床问题［12］。为预防化疗药物所致药物性肝损伤，临床医师习惯性给予化疗病人保肝药，不仅会增加病人医疗负担［8］，还可能会忽略药物本身的副作用及联合用药对机体的影响［13］。
本研究在入组病历是制定了系列排除标准。对于化疗前肝功能指标已出现异常考虑为治疗性用药；联合应用具有明显肝脏损伤药物会干扰本研究最终统计结果，予以排除；部分病人患有基础疾病，为控制化疗带来的风险，要进行一定时间的药物治疗，虽化疗前肝功能检测正常，如使用了肝脏毒性药物，也会干扰化疗后肝功能检测，予以排除；化疗药物引起的肝功能损伤具有时限性，主要发生在化疗5 d 后，化疗与检测间隔时间较短（≤4 d），可能带来假阴性结果，亦予以排除；对于合并肝脏放疗、肝动脉栓塞治疗病人其肝细胞均有不同程度损伤，属治疗性用药，予以排除；化疗药物使用不合理所致肝功能损伤属药害事件，不属药品不良反应，因此予以排除。
分析数据发现，广泛性应用保肝药并不能降低化疗药引起药物性肝损伤发生率和缩短病人住院时间，反而增加病人药品费用，同时也增加了潜在的药物不良反应及相互作用风险［14］，进而影响病人的化疗效果及预后，且遵循说明书中的剂量要求再结合病人具体情况调整用药剂量，男性和女性之间药物性肝损伤发生率差异无统计学意义。为进一步缩小化疗引起药物性肝损伤预防性用药群体，寻找不同因素对药物性肝损伤发生率的影响，先通过查阅文献［5］，选出部分高危因素。通过对照组与治疗组组间药物性肝损伤发生率对比发现，高龄、伴肝脏疾病、化疗药连续多日使用（≥3 d）是易致药物性肝损伤高危因素，当病人存在以上情况时更易引起药物性肝损伤，然而经过预防性给予保肝药，可降低药物性肝损伤发生率。在联合化疗时预防性给予保肝药并未显着降低药物性肝损伤发生率，可能是临床医生充分考虑联合用药带来不良增加，在药物剂量上有所调整，较单药化疗剂量时有所减少。表2 数据结果还显示，各种因素之间具有叠加效应，可进一步增加药物性肝损伤风险，但预防性给予保肝药后药物性肝损伤发生率降低。另外，表2结果中A+B+D 组数据统计未呈现叠加效应，可能与该组样本量较少有关，后续研究应进一步扩大样本数。总之，对于无上述高危因素的病人，不建议预防性给予保肝药；如病人存在高龄、伴肝脏疾病、化疗药连续多日使用（≥3 d）中的一种或两种高危因素建议预防性使用保肝药，理论上存在三种高危因素时也应预防性使用保肝药，但由于本研究样本量少，未得出肯定结论，有待后续研究。
除此之外，研究者还分析化疗药物引起药物性肝损伤频率，如表3所示，环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨、替吉奥、多西他赛、卡培他滨、奥沙利铂、顺铂、奈达铂、阿霉素在本研究中引起药物性肝损伤例数较多，提醒临床医生使用这些药物时应格外关注其可能存在的肝脏毒性。其中，6 例因环磷酰胺+紫杉醇联合用药致药物性肝损伤，提示联合用药时临床医师因充分考虑不良反应叠加效应，值得临床医生高度重视［15］。
不足之处：作为小样本回顾性研究，为临床仅能为临床提供一定的参考价值，如果有条件应该开展一些前瞻性研究，提供更高级别的证据；同时，因研究者认知有限，研究方法可能存在一定漏洞，未充分考虑影响化疗药物引起药物性肝损伤的主要因素，例如：肿瘤病人PS 评分、肿瘤分期、化疗次数等，后续研究可继续加入。
综上，作为临床药师应以专家共识、药品说明书为准绳，参考相关文献资料，对于有争议临床问题通过回顾性研究或与临床医师一起，在不违反伦理的情况下开展一些小规模的临床研究，为临床医师合理预防性使用保肝药提供准则。同时，临床药师应依据准则加强监督保肝药预防性使用的合理性，减少不合理使用给病人带来的危害及经济负担；并对是否使用保肝药进行评估，协助医师做到用药个体化，保证用药的合理性、安全性、有效性。
