郭晓强，张巧霞
(1.深圳市第二人民医院暨深圳大学第一附属医院, 广东 深圳 518035;2.河北师范大学 生命科学学院，河北 石家庄 050024)
综述
肾细胞癌的分子机制和药物治疗进展
郭晓强1,2，张巧霞1
(1.深圳市第二人民医院暨深圳大学第一附属医院, 广东 深圳518035;2.河北师范大学 生命科学学院，河北 石家庄050024)
[摘要]肾细胞癌是一种常见的泌尿系肿瘤，对放化疗不敏感。肾细胞癌一般存在低氧信号和mTOR通路异常，从而为治疗提供了重要靶点。目前，已开发出几种针对血管内皮生长因子受体的小分子抑制剂、针对血管内皮生长因子的单克隆抗体以及mTOR抑制剂，并已被批准应用于临床。此外，免疫药物如白介素-2、干扰素和PD-1单克隆抗体Nivolumab已应用于临床。为提升肾细胞癌的治疗效果，应实现几种精准医学目标包括特异性分子标志物的开发、新治疗靶点的鉴定以及基因测序指导治疗等。本文就肾细胞癌的分子机制、治疗策略和前景展望等进行综述，以期为肾细胞癌的治疗提供新的视点。
[关键词]肾细胞癌；靶向治疗；免疫治疗
癌症仍是严重威胁人类健康的公共健康问题，正在逐渐超越心脏病成为首要死亡因素[1]。我国随着经济迅速发展和老龄化社会的到来，癌症发病率也在逐年增加，这将对我国公共卫生开支和人民身体健康带来极大挑战，因此深入全面开展癌症发病机制和治疗措施的研究以减少癌症的发生及造成的危害对国民经济稳定与和谐社会的构建均具有积极意义。为更好探索和治疗肿瘤，2015年1月20日，美国总统奥巴马提出主要针对癌症的精准医学(precision medicine,PM)计划[2]，为癌症研究提供了新的导向。精准医学核心价值在于“在合适时间为合适患者提供合适治疗”，因此探索癌症发生机制以寻找癌症治疗新策略成为当前癌症研究的主要方向。
肾细胞癌(renal cell carcinoma)是一种常见的泌尿系统肿瘤，约占成年人癌症发生比例的2%~3%[3]，全世界每年有20多万新增病例，死亡病例超过10万，我国每年也有4~5万新发病例。最为严重的是在过去10年中，肾细胞癌全球发生率每年以2%速度增长[4]，成为增速最快的肿瘤之一。肾细胞癌早期缺乏典型症状，随着肿瘤增大会出现血尿、下腹疼痛或肿块、乏力、体重减轻等表现。早期原位肾细胞癌5年生存率可超过90%，但晚期转移癌5年生存率只有10%左右。面临的严峻形式是尽管癌症诊断技术取得长足进展，但仍有1/3患者在确诊时已为晚期，出现转移，为治疗和预后带来不利影响[5]。手术是大多数肾细胞癌患者首选治疗手段，目前借助腹腔镜可最大程度减轻患者创伤和痛苦，对不适合手术治疗患者可采用辅助消融治疗。由于肾细胞癌对放化疗均具有抗性，因此晚期肾细胞癌手术后辅助治疗往往采用靶向治疗或免疫治疗[6]。为更好提高肾细胞癌治疗效果，对癌症发生机制的理解具有重要意义。
1肾细胞癌分子生物学
1.1低氧信号通路肾细胞癌第一个典型特征是拥有更为显着的低氧信号通路[7]。肾细胞癌最主要的亚型透明细胞癌(占80%以上)的75%左右患者携带肿瘤抑制基因VHL(von Hippel-Lindau)失活性突变[8]。VHL是一种泛素连接酶，可催化羟基化修饰的低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)α亚基泛素化和随后的蛋白酶体降解[9]。HIF是由两种不同亚基构成的异源二聚体，一种是调节型α亚基，其含量受氧严格调节；另一种是组成型β亚基，其含量与氧无明显关联。氧浓度高时，HIF-α可发生羟基化修饰，羟基化HIF-α随后被泛素连接酶VHL识别而泛素化，从而导致HIF-α被蛋白酶体识别而降解；低氧时，HIF-α羟基化酶活性降低，HIF-α降解减少蛋白含量增加[10]，VHL失活造成HIF-α持续保持在较高水平。HIF也是一种转录因子，可进入细胞核与靶基因启动子区低氧应答元件(hypoxia-responsive element, HRE)结合而激活基因表达[11]。HIF调节上百个靶基因(又称低氧应答基因)表达，这些基因功能广泛，涉及肿瘤侵袭/转移、细胞生长/死亡、细胞分化和代谢等多个方面，重要的如葡萄糖转运蛋白1(Glucose transporter 1,GLUT1)、丙酮酸激酶2(pyruvate kinase 2,PK2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、周期蛋白D1(Cyclin D1)等[12]，这些靶基因的高表达增加了癌细胞在体内的适应力，同时也成为治疗的重要靶点。
1.2mTOR信号通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其介导的信号转导通路可有效感知周围环境信号并通过调节特定基因表达而达到维持细胞生长、增殖与凋亡的平衡[13]。mTOR可与其他蛋白形成两类复合物，分别为mTORC1和mTORC2，这两类复合物介导不同信号通路，但以对雷帕霉素敏感的mTORC1研究最为全面。mTOR信号通路基本过程为：细胞因子与细胞膜受体结合后通过磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)激活蛋白激酶B(proteinkinase B,PKB/Akt)，PKB进一步磷酸化结节性硬化复合物1/2(Tuberous sclerosis complex1/2,TSC1/TSC2)而解除该复合物对mTORC1抑制，活化的mTORC1通过调节蛋白合成、脂类合成、核苷酸合成、细胞自噬和能量代谢等增加细胞适应性，该通路异常是肾细胞癌发生的重要原因之一[14]，因此通路中许多关键分子成为治疗靶点[15]。mTOR信号通路还发挥了中央枢纽作用，可影响低氧信号[16]、Hippo信号、WNT信号和Notch信号[17]等通路，为联合治疗奠定了重要基础。
1.3其他通路代谢异常是肾细胞癌另一典型特征，因此肾细胞癌有时也被看做一种代谢性疾病[18]。肾细胞癌患者中存在多个代谢相关酶的基因突变，如三羧酸循环的延胡索酸酶(fumarate hydratase,FH)和琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH)等，这些基因突变可使糖酵解途径及磷酸戊糖途径强化[19]。对这些机制的深入研究将为肾细胞癌新的治疗药物作为其他治疗方案失效后的重要补充提供理论依据[20]。
表观遗传异常也是肾细胞癌的重要特征之一[21]。表观遗传是指在DNA碱基顺序不变前提下的遗传效应，主要包括DNA甲基化、非编码RNA和组蛋白翻译后修饰等，它们通过影响mRNA表达、mRNA稳定和蛋白质活性等发挥生理作用，功能异常可造成包括癌症在内多种疾病的发生[22]。基因组测序表明肾细胞癌存在多种组蛋白去甲基化酶如KDM6A、KDM5C等的基因突变进而影响染色体状态[23-24]，而我们的研究结果也显示，组蛋白去甲基化酶KDM3A、KDM6A和KDM6B的表达存在异常[25-26]，而这些异常可通过强化低氧信号通路促进肾细胞癌的发生[27]，组蛋白去甲基化酶已正成为当前癌症治疗的重要靶点[28]。
2肾细胞癌的靶向治疗
靶向药物开发和应用对肾细胞癌特别是已发生肿瘤转移的晚期患者生存期和预后的改善发挥了关键作用，其中，低氧通路和mTOR通路的相关分子成为治疗的重要靶点[29]。
2.1针对低氧信号通路的靶向治疗低氧信号通路中最为重要的靶点为VEGF及相关分子。VEGF是一种低氧靶基因，低氧下VEGF表达增加，其与细胞膜上相应受体VEGFR特异结合，VEGFR是一种酪氨酸激酶，被激活后可进一步启动下游磷酸信号途径而促进血管生成，增加肾细胞癌的营养供应[30]。目前美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准针对这两种分子的药物可分为两类，针对VEGFR的小分子激酶抑制剂和针对VEGF的单克隆抗体[31]。
目前，用于肾细胞癌治疗的酪氨酸激酶抑制剂包括索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、阿西替尼(Axitinib)和卡博替尼(Cabozantinib)等[32]。索拉非尼商品名多吉美(Nexavar)，于2005年12月被美国FDA批准用于晚期肾细胞癌治疗。对451例其他方法治疗无效的转移肾细胞癌患者的大样本实验表明，索拉非尼治疗可显着延长无进展生存期(progression-free survival,PFS),中位PFS可达5.5个月，显着高于对照组(2.8个月)，常见副作用包括疲劳、皮疹、腹泻和血压升高等[33]。舒尼替尼商品名索坦(Sutent)，于2006年1月被美国FDA批准用于转移肾细胞癌治疗。Ⅲ期临床试验显示舒尼替尼治疗肾细胞癌可使中位PFS达11个月，显着高于α-干扰素治疗组(5个月)，常见副作用有恶心、腹泻、体虚和口腔溃疡等[34]。阿西替尼商品名英立达(Inlyta)，2012年1月被FDA批准用于肾细胞癌治疗。Ⅲ期临床显示阿西替尼治疗转移肾细胞癌患者的中位PFS为8.3个月，高于索拉非尼的5.7个月，临床常见副作用为腹泻、疲劳和高血压等，可考虑作为转移性肾癌二线治疗药物的重要选择[35]。尚有一些仍处于临床试验阶段的小分子抑制剂如Tivozanib等也显示出良好的肾细胞癌治疗前景。
临床上可用的针对VEGF的单抗有贝伐单抗(bevacizumab)等，这些抗体通过特异性结合靶点后阻断信号转导发挥治疗效应。贝伐单抗商品名阿瓦斯汀(Avastin)，是一种重组的人源化单克隆抗体，于2009年8月被FDA批准用于转移肾细胞癌治疗。Ⅲ期临床试验显示，325位晚期肾细胞癌患者应用贝伐单抗联合干扰素可使中位PFS达到10.2个月，显着高于单独使用干扰素的5.4个月，因此可作为转移肾细胞癌的一线治疗，以提升干扰素治疗效果。常见副作用为疲劳、头痛和血压升高等[36]。
2.2针对mTOR信号通路的靶向治疗由于mTOR信号通路异常激活与肾细胞癌转移活力和不良预后正相关，因此抑制该通路活性对肾细胞癌治疗具有重要意义。目前已批准使用两种靶向药物替西罗莫司(Temsirolimus)和依维莫司(Everolimus)[37]，它们均能特异性抑制mTOR激酶活性。
替西罗莫司商品名托瑞塞尔(Torisel)，于2007年5月被美国FDA批准用于肾细胞癌治疗。Ⅲ期临床试验显示，其中位PFS可达10.9个月，显着高于α干扰素的7.3个月，常见副作用包括皮疹、体虚、恶心和食欲减退等[38]。依维莫司商品名阿菲尼特(Afinitor)，于2009年3月被FDA批准用于晚期肾细胞癌治疗。Ⅲ期实验显示，对VEGF信号通路靶向治疗无效的272例转移肾细胞癌采用依维莫司治疗，可使中位PFS 达到4个月，显着高于安慰剂组(1.9个月)，常见副作用包括恶心、腹泻、疲劳和口腔溃疡等[39]。
2.3其它除以上几种已经被批准的靶向药物外，目前尚有多种针对肾细胞癌的单克隆抗体或小分子抑制剂在临床试验阶段，包括针对肿瘤血管形成过程发挥重要作用的1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)的单克隆抗体sonepcizumab、针对血管生成分子endoglin的抗体TRC105、针对间质-表皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)的抗体LY2875358和靶向激活素受体样激酶1(activin receptor-like kinase-1,ALK1)的重组融合蛋白等，部分已显示出良好的临床应答，有望将来为肾细胞癌靶向治疗提供新选择。此外，一些针对肾细胞癌代谢异常靶点的药物也在开发中[40]。
3免疫治疗
肾细胞癌是一种对免疫治疗较为敏感的肿瘤，其免疫治疗主要分为3种类型：细胞因子、单克隆抗体和免疫细胞治疗[41]。
3.1细胞因子细胞因子是较早且临床较为常用的免疫治疗药物，白介素-2(IL-2)和α-干扰素(IFN-α)是转移肾细胞癌在手术后或无法实施手术时最常用的免疫治疗药物(一线用药)。
1992年，美国FDA批准IL-2用于转移性肾细胞癌治疗。高剂量IL-2可使部分肾细胞癌患者肿瘤缩小，临床症状减轻[42]，而α-干扰素具有类似效果[43]，可有效延长患者生存期。但这两种细胞因子治疗也存在不足之处，一方面临床应答率低(只有15%左右有治疗效果)，另一方面副作用较为严重，因此临床往往作为联合用药或靶向治疗不敏感后的应用方案。两类分子主要通过增强机体免疫力而增加对癌细胞的杀伤。其他白介素因子包括IL-10、IL-12和IL-15等也正在针对肾细胞癌开展临床测试。
3.2抗体治疗癌症免疫治疗抗体可分为两类，一类为针对癌症特异性靶点的抗体，如前面提及的贝伐单抗，另一类是最近几年才应用的免疫检验点抑制剂，这些抗体通过激活机体免疫系统发挥生理作用。
T细胞激活对机体免疫应答具有重要意义，但过度或不适当激活可导致针对自身的细胞毒性效应，引发机体损伤，因此T细胞激活同时还受到负调控信号制衡，这些信号分子称为免疫检验点(immune checkpoint)，主要发挥针对T细胞过度激活的“刹车”效应。应用于癌症治疗的免疫检验点分子包括细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡分子配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)等[44]。
已确定T细胞表面PD-1的高表达与肾细胞癌转移密切相关，因此抑制PD-1活性对患者具有重要临床益处[45]。纳武单抗(Nivolumab)是一种人源化PD-1单抗，于2015年11月被美国FDA批准用于晚期转移肾细胞癌治疗，商品名Opdivo。纳武单抗临床I/II期试验显示肾细胞癌累计有效率可达27.3%，治疗过程中耐受性好，不良反应轻微，常见不良反应有轻度结肠炎、甲状腺功能衰退和多发性关节病等[46]。最新Ⅲ期临床显示，晚期肾细胞癌对纳武单抗客观应答率达25%，远高于依维莫司的5%，中位PFS为4.6个月[47]。此外，另一PD-1单抗Pembrolizumab(商品名Keytruda)在治疗晚期肾细胞癌方面也显示出良好前景。
另一方面，肾细胞癌组织表面也高表达PD-L1，通过与其受体PD-1结合达到抑制免疫系统激活的目的，因此PD-L1抗体也被应用于肾细胞癌的治疗[48]。MPDL3280A是一种人源化PD-L1单抗，Ⅰ期临床试验显示其整体效果比较理想，肾细胞癌疗效可达26%，并且临床不良反应温和，大多数患者不需处理，最常见为发热等症状[49]。
3.3免疫细胞治疗免疫细胞治疗又称过继性免疫细胞治疗(adoptive cell therapy, ACT)，使用的细胞主要包括肿瘤浸润T细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)和T细胞受体T细胞(T cell receptor T cell, TCR-T)等[50]。细胞免疫治疗的基本原理在于提取患者特定T细胞，直接扩陪(TIL疗法)或者经过基因工程改造使T细胞表达嵌合抗原受体(CAR)或新的能识别癌细胞的T细胞受体(TCR)，然后将这些T细胞回输患者体内，增强机体对癌细胞的特异性杀伤能力。针对表达碳酸酐酶IX(carboxy-anhydrase-IX,CAIX)的转移肾细胞癌患者进行CAR-T细胞治疗，患者效果不明显并存在一定毒性，因此尚需进一步改进[51]。在一项使用TCR-T细胞开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示TCR-T细胞有一定的应用前景[52]。
4联合治疗
为达到更好的临床效果，在实际应用过程中，更多采用联合用药原则，以实现药效最大化，如贝伐单抗常与干扰素联用治疗晚期肾细胞癌[36]。由于两类靶向药物针对靶点不同，因此二者联合具有一定的互补效应，如贝伐单抗和依维莫司联合治疗转移肾细胞癌就获得了较理想的结果[53]。另一项Ⅱ期临床试验表明，依维莫司和一种新的VEGFR抑制剂Lenvatinib联合使用明显比单用依维莫司更能延长患者的生存期[54]。相信随着更多药物特别是免疫检验点抑制剂等被批准用于晚期肾细胞癌的治疗后，会有更多药物联合进行临床试验以筛选到最佳组合。
5精准治疗
目前，虽已有多种靶向治疗和免疫治疗药物被批准应用于临床，对改善患者生存期和生活质量发挥重要益处，但晚期转移肾细胞癌治疗效果仍不甚理想，即使联合靶向治疗和药物剂量递增等一系列方案的推行，但患者获益程度依然只能达到一个相对平台期，无法进一步的明显改观，因此精准治疗有望是肾细胞癌发展的下一个方向[55]。
5.1精准分子标志物精准医学首先需要解决的问题是癌症分子分型，以区别传统分类方法，如HER2阳性乳腺癌可采用赫赛汀治疗等。但遗憾的是目前肾细胞癌治疗还主要基于病理学分级，无法实现分子分型，从而极大制约了治疗效果[56]。肾细胞癌早期无明显的特异症状，因此需要筛选和鉴定高敏感和特异性的分子标志物，以更好用于早期筛查[57]。此外，通过鉴定特异分子标志物可有效指导肾细胞癌的靶向治疗和免疫治疗，以更好发挥疗效[58]。同时还需鉴定出评估治疗效果和预后的分子标志物，作为当前评价体系的一个重要补充[59]。由于肾细胞癌的异质性，因此除需考虑个体间分子标志物外，同一患者肿瘤内部分子标志物也是一个考虑对象[60]。
5.2新的治疗靶点目前，肾细胞癌治疗还主要集中在几个有限靶点，深入寻找更多靶点是另一重要问题，而采用基因组测序是精准医学核心理念之一(另一理念是大数据)。借助全基因组测序可对肾细胞癌发生、发展、侵袭和转移等过程有更深入全面的理解[61]，同时也可鉴定出大量诊断和治疗靶点[62]，但这些数据真正转化到临床尚需时日。
5.3测序指导治疗基因组测序除可鉴定诊疗靶点外，还可直接应用于临床[63]，一方面可鉴定出临床治疗相关的数据，另一方面还可指导治疗，如免疫细胞治疗。测序指导癌症免疫治疗的基本原理在于癌细胞基因突变造成的编码蛋白变异可被机体免疫作为“外源蛋白”而启动T细胞免疫实现有效杀伤。这种策略已在胆管癌等肿瘤中得到应用[64]，也可借鉴于肾细胞癌治疗。
6展望
整体而言，目前肾细胞癌特别是晚期患者的诊疗效果并不理想，有限的治疗手段远远低于预期。特别是由于肾细胞癌的异质性，即使同一患者肿瘤组织内部也存在多个亚型[65]，这为治疗带来巨大挑战，许多靶向药物在早期较为敏感，但随着治疗的展开，都会产生不同程度的耐药性，最终治疗失败。
精准医学概念的提出只是对传统治疗方法的改进和完善，但这种效果相对有限，肾细胞癌精准医学可以说机遇和挑战共存，一方面有助于提升患者的诊疗水平和生存质量，另一方面其真正意义尚有待临床进一步观察和研究。
[参考文献]
[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2015[J].CA Cancer J Clin,2015,65(1):5-29.
[2] 郭晓强,黄卫人,蔡志明.癌症精准医学[J].科学,2015, 67(5):28-31.
[3] Ljungberg B,Campbell S C, Choi H Y,et al. The epidemiology of renal cell carcinoma [J]. Eur Urol, 2011, 60(4):615-621.
[4] Bhatt J R, Finelli A. Landmarks in the diagnosis and treatment of renal cell carcinoma[J]. Nat Rev Urol, 2014,11(9):517-525.
[5] Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Optimal management of metastatic renal cell carcinoma: current status[J]. Drugs, 2013,73(5):427-438.
[6] Ljungberg B, Bensalah K,Canfield S,et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma: 2014 Update[J]. Eur Urol, 2015,67(5):913-924.
[7] Keefe S M, Nathanson K L, Rathmell W K. The molecular biology of renal cell carcinoma[J]. Semin Oncol,2013, 40(4):421-428.
[8] Clark P E. The role of VHL in clear-cell renal cell carcinoma and its relation to targeted therapy[J]. Kidney Int, 2009, 76(9):939-945.
[9] Baldewijns M M, Van Vlodrop I J, Vermeulen P B, et al. VHL and HIF signalling in renal cell carcinogenesis. J Pathol,2010, 221(2):125-138.
[10]Shen C, Kaelin W G Jr. The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma[J]. Semin Cancer Biol, 2013,23(1):18-25.
[11]Henze A T, Acker T. Feedback regulators of hypoxia-inducible factors and their role in cancer biology[J]. Cell Cycle, 2010, 9(14):2749-2763.
[12]Yang O C, Maxwell P H, Pollard P J. Renal cell carcinoma: translational aspects of metabolism and therapeutic consequences[J]. Kidney Int,2013, 84(4):667-681.
[13]Laplante M, Sabatini D M. mTOR signaling in growth control and disease[J].Cell,2012, 149(2):274-293.
[14]Cornu M, Albert V, Hall M N. mTOR in aging, metabolism, and cancer[J]. Curr Opin Genet Dev, 2013, 23(1):53-62.
[15]Pinto Marín A, Redondo Sánchez A, Espinosa Arranz E, et al. mTOR pathway inhibition in renal cell carcinoma[J].Urol Oncol,2012,30(4):356-361.
[16]Banumathy G, Cairns P. Signaling pathways in renal cell carcinoma[J]. Cancer Biol Ther, 2010, 10(7):658-664.
[17]Shimobayashi M, Hall M N. Making new contacts: the mTOR network in metabolism and signalling crosstalk[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2014,15(3):155-162.
[18]Linehan W M, Srinivasan R, Schmidt L S. The genetic basis of kidney cancer: a metabolic disease[J]. Nat Rev Urol, 2010, 7(5):277-285.
[19]Massari F, Ciccarese C, Santoni M, et al. Metabolic alterations in renal cell carcinoma[J]. Cancer Treat Rev, 2015, 41(9):767-776.
[20]Linehan W M, Ricketts C J.The metabolic basis of kidney cancer[J]. Semin Cancer Biol,2013, 23(1):46-55.
[21]Larkin J,Goh X Y,Vetter M,et al. Epigenetic regulation in RCC: opportunities for therapeutic intervention[J].Nat Rev Urol, 2012，9(3):147-155.
[22]Dawson M A, Kouzarides T. Cancer epigenetics: from mechanism to therapy[J]. Cell, 2012,150(1):12-27.
[23]Dalgliesh G L, Furge K, Greenman C, et al. Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes[J]. Nature, 2010, 463(7279):360-363.
[24]陈金东.肾癌遗传学研究进展[J].遵义医学院学报,2014,37(2):132-137.
[25]Guo X, Shi M, Sun L, et al. The Expression of Histone Demethylase JMJD1A in Renal Cell Carcinoma[J].Neoplasma, 2011,58(2):153-157.
[26]Shen Y, Guo X, Wang Y, et al. Expression and significance of histone H3K27 demethylases in renal cell carcinoma[J]. BMC Cancer,2012,12:470.
[27]Guo X, Tian Z, Wang X, et al. Regulation of histone demethylase KDM6B by hypoxia-inducible factor-2α[J].Acta Biochim Biophys Sin, 2015,47(2):106-113.
[29]Su D, Stamatakis L, Singer E A, et al. Renal cell carcinoma: molecular biology and targeted therapy[J].Curr Opin Oncol, 2014, 26(3):321-327.
[30]Su D, Singer E A, Srinivasan R. Molecular pathways in renal cell carcinoma: recent advances in genetics and molecular biology[J]. Curr Opin Oncol, 2015, 27(3):217-223.
[31]Iacovelli R, Sternberg C N, Porta C,et al. Inhibition of the VEGF/VEGFR pathway improves survival in advanced kidney cancer: a systematic review and meta-analysis[J].Curr Drug Targets,2015,16(2):164-170.
[32]陈金东.转移性肾癌的临床治疗研究进展[J].遵义医学院学报,2015,38(3):201-208.
[33]Escudier B, Eisen T, Stadler W M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med,2007, 356(2):125-134.
[34]Motzer R J, Hutson T E, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2007,356(2):115-124.
[35]Motzer R J, Escudier B, Tomczak P, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6):552-562.
[36]Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial[J]. Lancet, 2007, 370(9605):2103-2111.
[37]Pal S K, Quinn D I. Differentiating mTOR inhibitors in renal cell carcinoma[J].Cancer Treat Rev， 2013,39(7):709-719.
[38]Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356(22):2271-2281.
[39]Motzer R J, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial[J].Lancet,2008, 372(9637):449-456.
[40]Srinivasan R, Ricketts C J, Sourbier C,et al. New strategies in renal cell carcinoma: targeting the genetic and metabolic basis of disease[J]. Clin Cancer Res,2015, 21(1):10-17.
[41]Thomas J S, Kabbinavar F. Metastatic clear cell renal cell carcinoma: A review of current therapies and novel immunotherapies[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2015, 96(3):527-533.
[42]Fyfe G, Fisher R I, Rosenberg S A, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinantinterleukin-2 therapy[J]. J Clin Oncol,1995,13(3):688-696.
[43]Motzer R J, Bacik J, Murphy B A, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(1):289-296.
[44]Topalian S L, Drake C G, Pardoll D M. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy[J]. Cancer Cell, 2015, 27(4):450-461.
[45]Massari F, Santoni M, Ciccarese C, et al. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises[J]. Cancer Treat Rev,2015,41(2):114-121.
[46]Brahmer J R, Tykodi S S, Chow L Q, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med, 2012, 366(26):2455-2465.
[47]Motzer R J, Escudier B, McDermott D F, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2015,373(19):1803-1813.
[48]Weinstock M, McDermott D. Targeting PD-1/PD-L1 in the treatment of metastatic renal cell carcinoma[J].Ther Adv Urol, 2015,7(6):365-377.
[49]Herbst R S, Soria J C, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature, 2014, 515(7528):563-567.
[50]Bonini C, Mondino A. Adoptive T-cell therapy for cancer: The era of engineered T cells[J]. Eur J Immunol,2015, 45(9):2457-2469.
[51]Lamers C H, Sleijfer S, van Steenbergen S, et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity[J]. Mol Ther, 2013,21(4):904-912.
[52]Wang Q J, Hanada K, Feldman S A, et al. Development of a genetically-modified novel T-cell receptor for adoptive cell transfer against renal cell carcinoma[J]. J Immunol Methods,2011, 366(1-2):43-51.
[53]Ravaud A, Barrios C H, Alekseev B, et al. RECORD-2: phase II randomized study of everolimus and bevacizumab versus interferon α-2a and bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol,2015,26(7):1378-1384.
[54]Motzer R J, Hutson T E, Glen H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(15):1473-1482.
[55]Sonpavde G, Choueiri T K. Precision medicine for metastatic renal cell carcinoma[J]. Urol Oncol, 2014, 32(1):5-15.
[56]Tang P A, Vickers M M, Heng D Y. Clinical and molecular prognostic factors in renal cell carcinoma: what we know so far[J]. Hematol Oncol Clin North Am,2011,25(4):871-891.
[57]Wettersten H I, Weiss R H. Potential biofluid markers and treatment targets for renal cell carcinoma[J]. Nat Rev Urol, 2013,10(6):336-344.
[58]Sonpavde G, Choueiri T K. Biomarkers: the next therapeutic hurdle in metastatic renal cell carcinoma[J].Br J Cancer, 2012,107(7):1009-1016.
[59]Maroto P, Rini B. Molecular biomarkers in advanced renal cell carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(8):2060-2071.
[60]Gulati S, Martinez P, Joshi T, et al. Systematic evaluation of the prognostic impact and intratumour heterogeneity of clear cell renal cell carcinoma biomarkers[J]. Eur Urol，2014, 66(5):936-948.
[61]Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma[J]. Nature, 2013, 499(7456):43-49.
[62]Brugarolas J. Molecular genetics of clear-cell renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2014,32(18):1968-1976.
[63]Escudier B, Gore M. Sequencing therapy in metastatic renal cell cancer[J]. Semin Oncol, 2013, 40(4):465-471.
[64]Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer[J]. Science, 2014,344(6184):641-645.
[65]Valera V A, Merino M J. Misdiagnosis of clear cell renal cell carcinoma[J].Nat Rev Urol, 2011,8(6):321-333.
[收稿2015-11-15;修回2015-12-11]
(编辑：王福军)
Progress in molecular mechanisms and drug treatment of renal cell carcinoma
GuoXiaoqiang1,2,ZhangQiaoxia1
(1.Shenzhen Key Laboratory of Genitourinary Tumor, Shenzhen Second People's Hospital,The First Affiliated Hospital of Shenzhen University, Shenzhen Guangdong 518035, China; 2.Laboratory of Molecular Iron Metabolism, College of Life Science, Hebei Normal University, Shijiazhuang Hebei 050024, China)
[Abstract]Renal cell carcinoma (RCC) is a common type of urothelial cancer and generally resistant to chemotherapy and radiation therapy. There are abnormal signal pathways such as hypoxia and mTOR in RCC, and several molecules become targets for treatment. Targeted agents were developed and approved for use in advanced RCC including small molecular inhibitors for vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), humanized monoclonal antibodies against VEGF and inhibitors of mTOR. There are also several immunotherapy drugs for RCC treatment such as interleukin-2 (IL-2), interferon-α (IFN-α) and PD-1 monoclonal antibody Nivolumab. To improve the treatment for RCC, several precision medicine objectives should be achieved including specific molecular biomarkers development, new therapy targets identification and gene sequencing-directed therapy. This review will provide a new perspective for the treatment of renal cell carcinoma through introducing molecular mechanisms, therapy strategies and prospects for renal cell carcinoma.
[Key words]renal cell carcinoma; targeted therapy; immunotherapy
[中图法分类号]R737.11
[文献标志码]A
[文章编号]1000-2715(2016)01-0100-07
[基金项目]国家高技术研究发展计划项目(863计划)(NO：2014AA020607)；河北省自然科学基金资助项目(NO：H2014205082)。
