维生素D治疗神经病理性疼痛研究进展

蒲 勋，王海英，曹 嵩

(1.遵义医科大学 研究生院，贵州 遵义 563099；2.遵义医科大学附属医院 麻醉科，贵州 遵义 563099；3.遵义医科大学 贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室，贵州 遵义 563099；4. 遵义医科大学附属医院 疼痛科，贵州 遵义 563099)

神经病理性疼痛(Neuropathic pain,NP)是躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛。NP因神经受损而发生，而神经修复漫长且困难。与其他类型疼痛相比，NP缺乏很好的药物且对阿片类药物反应较差。寻找更有效的治疗NP的药物是目前关注的热点。

维生素D主要在受阳光照射后的皮肤中合成。充足的维生素D不仅对骨骼健康很重要，而且对多种慢性疼痛有较好的治疗作用。维生素D可以通过减少促炎细胞因子的释放和抑制T细胞反应，在体内起到抗炎作用。维生素D也可抑制前列腺素E2 (Prostaglandin E2,PGE2)[1]及一氧化氮的合成，减少炎症反应[2]。荟萃分析显示与安慰剂组相比，长期慢性疼痛的患者补充维生素D可显着缓解NP[3]。现将维生素D治疗NP的研究进展总结如下。

1 NP的可能机制

从外周到中枢，参与疼痛传递的神经元兴奋和抑制的失衡、调控疼痛传递神经元的其他细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)的激活及抑制、上述细胞离子通道的变化都可能参与了NP的形成及维持。根据病变部位，NP的病理机制可分为中枢机制和外周机制[4]。

1.1 外周机制 是发生于初级感觉神经元的病理变化[5]。NP的外周机制包括外周敏化、离子通道的表达异常等。外周敏化表现为初级感觉神经元过度兴奋；钠离子通道等表达异常是神经元异常自发放电导致自发性疼痛的原因之一。初级神经元的炎症和疼痛相关基因发生上调或下调，也会引起感觉神经元的疼痛信号传递异常，从而引起NP。例如，带状疱疹后遗神经痛(Postherpetic neuralgia,PHN)是一种典型的，有外周机制参与的NP[6]。PHN患者皮肤microRNA和circular RNA表达均存在明显异常[7]，提示外周机制参与了PHN的NP形成。

1.2 中枢机制 是发生于脊髓及大脑的病理变化。NP的中枢机制主要包括中枢敏化、疼痛相关通路的易化或抑制、疼痛传递及感知相关结构的重塑或表观遗传学的变化等。例如，大脑前扣带回突触可塑性的改变可能是慢性疼痛的原因和伴随的焦虑状态的基础[8]。脊髓背角胶质细胞激活后引发的神经炎症是NP产生的重要因素[9-10]。本课题组发现坐骨神经慢性压迫损伤型NP大鼠脊髓背角非编码RNA(microRNA、circular RNA、lncRNA)表达量出现了明显异常[11-12]。

2 维生素D治疗NP及其可能机制

维生素D缺乏与各种形式的慢性疼痛有关。缺乏维生素D会引起肌肉骨骼系统疼痛。此外，维生素D缺乏与NP有关。长期缺乏维生素D可能通过削弱免疫系统，导致慢性炎症，引起包括糖尿病神经痛、PHN、纤维肌痛等NP。

2.1 维生素D和糖尿病神经病变导致的疼痛 糖尿病神经病变(Diabetic neuropathy,DN)是糖尿病的主要长期并发症之一，严重影响患者的生活质量。维生素D缺乏在糖尿病患者中很常见，而且维生素D缺乏被认为是DN的独立危险因素。研究表明，缺乏维生素D的糖尿病患者患周围神经病变的风险明显增加，而低浓度维生素D与糖尿病患者感觉神经病变的严重程度密切相关。纠正维生素D缺乏可以改善DN的临床症状和神经传导速度，也可显着减少DN疼痛程度。DN患者血清维生素D水平低于无DN患者。DN与人神经细胞神经生长因子(NGF)表达降低有关，而维生素D可增加人神经细胞NGF的合成。缺乏维生素D也可能通过引发高血糖和炎症，从而促进DN的发展。有研究发现补充维生素D可显着改善维生素D缺乏的DN患者的血管功能[13]，而维生素D的局部制剂QR-333可以减轻糖尿病周围神经痛。2型糖尿病和神经性疼痛患者口服维生素D三个月后，疼痛评分显着降低。Basit等[14]对DN和神经性疼痛患者给予单次大剂量(600,000 IU)维生素D肌注，10周后观察到疼痛症状明显减轻。

2.2 维生素D和带状疱疹性疼痛及PHN 带状疱疹(Herpes zoster)由水痘带状疱疹病毒(Varicella-zoster virus,VZV)再活化引起。PHN是带状疱疹后遗留的一种NP。PHN疼痛机制复杂，可能同时有疼痛中枢和外周敏化机制的参与[15]。VZV可能破坏脊髓神经和神经元，导致脊髓神经元的兴奋性亢进，脊髓组织病理也提示VZV可能导致脊髓背角萎缩。新近研究发现PHN患者维生素D缺乏的患病率较高，维生素D缺乏的患者疼痛程度较高，且疼痛持续时间较长，同时，PHN患者维生素D缺乏的程度与疼痛的严重程度和持续时间增加呈中度相关[16]。带状疱疹患者血清维生素D水平明显低于健康对照组。PHN患者血清维生素D水平较健康对照组低，且维生素D水平和疼痛评分呈负相关[17]。这些研究提示维生素D不足可能影响带状疱疹甚至PHN病情。有学者提出，维生素D是一种天然的抗病毒介质，可作为治疗带状疱疹感染的潜在辅助剂[18]。维生素D储备不足可能会损害机体对病毒的免疫能力，从而促进背根神经节(Dorsal root ganglion,DRG)内VZV的复制，并通过持续的神经炎症诱发患者PHN的发展[18]。然而，目前只有间接证据表明维生素D缺乏可能影响PHN的进程，未来亟需研究证实补充维生素D可以减少带状疱疹、PHN的发生率或治疗这两种疾病。

2.3 维生素D和纤维肌痛综合征 纤维肌痛(Fibromyalgia,FM)是一种病因不明的慢性综合征，以慢性广泛性疼痛、疲劳、睡眠和情绪障碍、认知障碍、痛觉过敏和痛觉超敏为特征[19]。FM患者的疼痛与维生素D水平降低有关[20]。周围神经异常可能是FM患者疼痛的基础[21]。在维生素D严重缺乏时，可观察到周围神经系统的变化，如肌痛、肌肉压痛和肌肉无力(FM的常见症状)[22]。细胞因子可能在FM发病机制中发挥作用。炎症细胞因子和生长因子直接影响伤害感受系统的兴奋性。促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡导致中枢神经系统的慢性外周致敏。在FM患者中，观察到IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平升高。而维生素D具有抗炎和免疫调节作用。有研究显示FM患者补充维生素D后慢性疼痛状况有所改善[23]。维生素D治疗已被证明能有效改善FM症状[24]。尽管FM和维生素D的关系有待进一步研究，但维生素D在疼痛敏感性中具有重要作用，相信有更多的研究会探讨其在FM人群中的作用。

2.4 维生素D和其他神经病理性疼痛 维生素D对三叉神经痛、角膜神经痛、肿瘤患者放化疗后周围神经痛、癌痛等类型的NP也有明显效果[25]。然而，除DN外，维生素D与其他NP相关的研究较少，需要更多的临床研究验证维生素D对上述NP的效果。

2.5 维生素D影响动物模型NP 维生素D受体(Vitamin D receptors,VDRs)广泛分布于中枢神经系统。大鼠DRG内的感觉神经元存在维生素D受体及其代谢酶，提示维生素D不足可能影响疼痛感知。此外，炎症事件干扰了中枢神经系统的VDR信号通路，在神经性疼痛后，DRG感觉神经元的VDR表达显着增加，尤其是小直径神经元。在神经损伤后立即给予维生素D，可以防止大鼠冷痛和热痛痛觉过敏的发生。维生素D可减轻单神经损伤模型的NP大鼠的疼痛[26]。也有研究表明补充维生素D可以减少NP大鼠的痛觉过敏[27]。维生素D缺乏增加了小鼠活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)[28]的产生，以此激活TRPA1[29]和TRPV1[30]。TRPA1通过ROS信号致敏可引起冷痛觉过敏[31]。另一方面，维生素D抑制TRPV1通道，该通道仅在NP的急性期参与热痛觉过敏。在神经损伤动物模型中，补充维生素D也被证明能增强DRG神经元的髓鞘形成，并调节参与轴突生长的基因表达[32]。Guida等[33]发现缺乏维生素D的饮食会导致雄性小鼠出现痛觉超敏和脊髓神经元致敏。补充维生素D可减少机械性痛觉过敏和冷性痛觉超敏[34]。

3 维生素D可能通过如下机制缓解NP

3.1 减少神经炎症 维生素D通过增加15-前列腺素脱氢酶的表达，抑制COX-2的表达并影响前列腺素。而PGE2是炎症性疼痛的重要因素。前列腺素降低触发阈值，并介导脊髓神经性疼痛。维生素D影响慢性疼痛相关的炎症信号通路。例如，维生素D可以抑制成纤维细胞中PGE2的合成。补充维生素D可使前列腺素水平以剂量依赖的方式下降。补充维生素D减轻肌肉骨骼疼痛，可能与PGE2等炎性细胞因子的表达减少有关。因此，减少PGE2等炎症物质的产生可能是维生素D缓解NP和其它慢性疼痛的机制之一。维生素D对一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)的抑制是减轻NP等慢性疼痛的机制之一。一氧化氮的增加对维持疼痛超敏性有重要作用，会加重中枢神经敏化的发展，并促进伤害性感受的发生。维生素D抑制小胶质细胞和星形胶质细胞中诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)的合成。通过减少iNOS在小胶质细胞中的表达，维生素D可以减少中枢神经系统的神经炎症[35]，从而减少神经元、轴突及神经纤维的损伤。维生素D还可以通过下调促炎细胞因子和上调抗炎细胞因子来抑制神经炎症[36]，并抑制多种细胞因子的释放[37]。

3.2 抗病毒作用 维生素D被认为是一种天然的抗病毒物质，在体外显示出抗病毒作用。维生素D缺乏可损害先天和适应性免疫。维生素D是一种重要的先天免疫调节剂，通过激活VDRs，维生素D可上调单核细胞和角质形成细胞中的CD14[38]。维生素D明显影响几种具有抗病毒作用的TRL相关抗菌肽的分泌。例如，维生素D可直接上调人角质形成细胞、单核细胞和中性粒细胞分泌的防御素b2，而防御素b2可作为化学引诱剂，并具有抗病毒作用。同样地，维生素D有效地刺激人的中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞释放抗菌肽，从而增强粘膜对病毒的防御作用。维生素D的抗病毒作用可能是其对病毒引起的NP，如带状疱疹和PHN有效的原因之一。

3.3 神经保护作用 除上述机制外，维生素D也可能通过神经保护作用减少NP。维生素D可以减少神经元萎缩及轴突脱髓鞘的损伤[2]。维生素D也可以减少Schwann细胞炎症和脊髓损伤并促进神经损伤后的恢复。此外，维生素D可通过增加轴突生成和改善神经元代谢，促进轴突再生[39]。维生素D通过与VDR相互作用发挥抗炎和神经保护作[40]。维生素D被认为是神经营养素和神经递质的强诱导剂。类似于其他神经活性类固醇，维生素D可以调节神经元的兴奋性。神经活性类固醇控制神经系统的可塑性，包括自发的规律放电、内在的兴奋性、动作电位持续时间和对神经递质的敏感性。维生素D作为一种神经活性甾体，可触发多种信号转导系统，调节神经生长因子(Nerve growth factor,NGF) 等神经递质的合成。近年来，维生素D被认为是一种神经营养激素，通过上调VDRs的表达，下调l型钙通道表达，起到神经保护作用。体内研究表明，维生素D可以改善外周神经的轴突生成和感觉神经反应，促进电生理恢复。例如，在糖尿病NP模型中，维生素D增加NGF的产生并预防了神经营养不良。也有证据表明，维生素D可通过降低糖皮质激素的作用和调节神经元钙离子的稳态产生神经保护作用。

3.4 其他机制 动物实验显示，维生素D还可调节大脑、脊髓和DRG阿片信号通路[26]。单神经损伤模型的NP大鼠给予维生素D后，标本转录组学分析发现参与阿片信号通路、疼痛及痛觉异常调控的多个基因发生了明显的改变[26]。

4 展望

综上所述，除参与骨代谢外，维生素D可有效缓解NP，但除糖尿病神经病变外，维生素D治疗其他NP的临床研究较少，且缺乏高质量的随机对照试验。其次，维生素D治疗NP的具体机制仍不明确，且疗效评价及机制研究需要借助于更多的临床试验及基础研究推进；减少神经炎症、促进神经修复可能是维生素D缓解NP及其他慢性疼痛的机制。