郑腾 梁江 吴正石 苏强 甘元伟 卢云
(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.贵州中医药大学苗医药协同创新中心，贵州 贵阳 550025；3.贵州中医药大学第一附属医院风湿血液科，贵州 贵阳 550001；4.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003)
失眠症是以频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍。失眠症可孤立存在或者与精神障碍、躯体疾病或物质滥用共病，可伴随多种觉醒时功能损害[1]。中医对失眠的认识源远流长，属祖国医学不寐范畴，祖国医学在改善睡眠质量方面有数千年的治疗经验，呈现出独特的优势和治疗特色。吴正石即是一位擅长失眠、紫癜等内科杂病的诊治的国家级名老中医，自幼承袭其父吴玉文温病流派家学，自上海第二医学院毕业后又就读于贵阳中医学院中医研究班，受袁家玑老师等亲传指教，行医50余年，1996年被人事部、卫生部、国家中医药管理局批准为全国第二批继承老中医医药专家学术经验指导教师，他治疗失眠临床疗效显着而富有鲜明的学术特点，本研究借助中医传承辅助系统这一数据挖掘平台对吴老门诊治疗失眠的初诊病案及处方，旨在对其用药经验进行整理总结，以供同行参考。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取2018年1月至2019年1月期间，吴正石教授坐诊于贵阳中医学院第二附属医院门诊接诊的患者病案诊断为不寐或失眠的处方，共计200首。处方筛选根据中国中医药出版社出版的《中医内科常见病诊疗指南》(中国中医药出版社2008)中不寐肝郁化火型的辨证标准，筛选出明确诊断为不寐肝郁化火型的处方164首。
1.2分析软件 采用由中国中医科学院中药研究所研发的中医传承辅助系统(V2.5)软件。
1.3处方的录入与核对 筛选处方以及处方中药名称的规范化，如：淮山药统一为山药，大力子统一为牛蒡子，确保中药名称的一致性，再将上述处方的中药名称、用量、剂量录入中医传承辅助系统(V2.5)。考虑录入过程中可能出现人为差错，在完成录入后，由双人负责数据的再次审核，以此保证数据分析结果的可靠性和准确性。借助该系统的一般统计法、文本挖掘 、关联规则、复杂系统熵方法等进行挖掘[2]。
1.4统计学方法 进入“中医传承辅助系统”中选择“统计报表”选项，在中医疾病项中输入“不寐”导入164首不寐处方，进行药物四气、五味、归经的统计分析，并将所得图表导出，退出统计报表系统后选择“数据分析”模块的“方剂分析”功能，在中医疾病项中输入“不寐”导入处方后选择“频数分析”进行每味药物的频数统计，将数据由大到小排序并导出；选择“组方规律”功能，经多次分析后将“支持度个数”(表示在所有药物中同时出现的次数) 设置为50，“置信度”设置为0.8，按药物组合出现频次由高到低进行排序，然后点击“规则分析”、“网络显示”模块得出相应的关联规则及网络视图后将数据导出。随后选中组方分析中的“新方分析”功能，分别设置“相关度”为8、“惩罚度”为2，点击“提取组合”按钮，通过聚类分析(核心算法包含改进的互信息法、复杂系统熵聚类)，算法采用无监督的熵层次聚类，最终得出新方并分析挖掘结果[2]。
2 结 果
2.1药物归经 治疗不寐处方药物四气以温(1 054次)、寒(792次)、平(728次)、凉(112次)；五味以苦(1 358次)、辛(1 196次)、甘(1 128次)、酸(434次)、咸(138次)、涩(70次)；归经以肝经(1 410次)、肺经(1 134次)、脾经(842次)、胃经(818次)、心经(790次)、肾经(662次)、膀胱经(238次)、大肠经(220次)、小肠经(200次)、心包经(26次)、三焦经(4次)。
2.2用药频次分析 名老中医吴正石治疗不寐门诊处方164首处方共涉及中药155味，分析得出常用的药物频次：炒酸枣仁(150次)、桑椹(114次)、预知子(84次)、炙远志(74次)、桔梗(72次)、延胡索(70次)、杏仁(70次)、合欢皮(66次)、连翘(62次)、白扁豆(60次)、山药(58次)、僵蚕(58次)、青皮(52次)、厚朴(52次)、白芍(52次)、胆南星(50次)、佛手(50次)、香橼(48次)、龙骨(46次)、苍耳子(44次)、山银花(44次)、当归(42次)、首乌藤(42次)、辛夷(42次)、法半夏(40次)、覆盆子(40次)、益智仁(40次)、青礞石(36次)、太子参(36次)、黄芩(36次)、秦艽(34次)、珍珠母(32次)、石决明(30次)。其中法炒酸枣仁使用频次最高，其次为桑椹。
2.3基于关联规则分析的不寐方剂组方规律 分析"支持度个数"设置为50，"置信度"设置为0.80，得到常用药对共26个；中药之间的使用规则分析(指分析药对的用药规则，"关联规则"即为当出现 "→"左侧的药物时，出现右侧药物的概率)。见表1、表2。
表1 处方中支持度个数≥50条件下的药物组合频次(次)
表2 处方中药物组合的关联规则(置信度≥0.80)
2.4基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 结合方剂的数量以及多次试验选择相关度为8，惩罚度为2，应用熵聚类方法的新处方分析，得到新方核心药物组合16个，见表3。进一步聚类得到治疗不寐的新处方 8 个，见表4。
表3 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合
表4 基于熵层次聚类的新处方
3 讨 论
中医传承辅助平台是基于现代统计分析技术和中医方药数据挖掘需要开发的软件系统，该软件对名老中医治疗失眠方药组合规律和用药经验的科学整理起了积极作用[3]。借助该平台，我们对吴老的辨治失眠经验和学术思想概括如下：吴老的失眠患者以肝郁化火者最多，快节奏的生活使人们的压力增大、消极情绪增多，情志不遂，肝气郁结，郁久化火。因心主神志，肝藏魂，心肝营血分热盛，营血亏虚，致神魂失养，夜不能寐。元代医家朱丹溪在《症因脉治》中说道：或因恼怒伤肝，肝气怫郁，或尽力谋虑，肝血有伤，肝主藏血，阳火扰动血室，则夜卧不宁矣；或因肝胆怫郁，木不条达，或酒食不节，湿热聚于胆家，或恼怒伤肝，胆气上逆，炼胃汁，成痰成饮，则夜不得卧也。故情志不遂，肝郁化火是失眠之主因，而肝郁常又与气滞、火、痰、瘀等相为因果，因此吴老以“疏肝解郁，清热化痰，养血安神，滋阴生津”为主要治则，选药方面多寒温并用，归经属于肝、肺、脾经的较多。吴老治疗失眠的常用药物有炒酸枣仁、桑椹、预知子、炙远志、桔梗、杏仁、延胡索、合欢皮等，这些药物按四气依次为温、寒、平、凉，符合吴老“温散郁结，清心凉肝，养血安神”的学术思想。
配伍规律上以酸枣仁为核心的药对最多，“酸枣仁—预知子”、“酸枣仁—桑葚”就是代表性药对。炒酸枣仁味酸甘、性平，归心、肝、胆经，《本草汇言》记载其功效“敛气安神，荣筋养髓，和胃运脾”，是养心安神之要药。预知子又名八月札，为三叶木通的果实，甘，苦，微寒，归心，肝，膀胱经，《本草拾遗》记载称该药“利大小便，宣通，去烦热，食之令人心宽，止渴，下气”，吴老从《局方》收载的治疗失眠名方“预知子丸”中得到启示，认为该药作用妙在一个通字，切中食积、肝郁导致失眠的常见病机，常将长于宣通的预知子与养阴安神的酸枣仁配伍使用，正邪兼顾、补而不滞，通补结合，对阴血不足而气机郁滞的失眠患者尤为适合。而桑椹味甘、酸，性寒，归肝肾经，具有滋阴，补血，生津功效，《本草述》指明该药可“益阴气便益阴血，血乃水所化，故益阴血，还以行水，风与血同脏，阴血益则风自息…”吴老针对阴血不足而郁热扰神的失眠患者，将酸枣仁与桑葚相须为用，则共奏养阴凉肝宁心安神之功，临床上每获良效。近年来现代药理学分析结果[4]显示：酸枣仁中镇静催眠药效物质基础主要存在于黄酮类和皂苷类成分中，部分生物碱及油脂类成分也有一定的镇静催眠功效，而近期有研究[5]报道该药提取物可以提高小鼠脑组织5-羟色胺1A受体含量而与5-羟色胺结合,从而延长了慢波睡眠时间，成为该药有利睡眠的有力证据。近期有动物实验[6]证实预知子提取物有较好的抗抑郁抗疲劳作用，桑葚的研究[7]显示其主要成分为多糖，抗疲劳作用也尤为突出，这些结果提示桑葚、预知子均有改善长期失眠患者慢性疲劳状态、减轻神经衰弱的潜质，为与酸枣仁合用促进睡眠提供药理学支持。
中医辅助平台颇具特色的一项功能就是运用聚类等方法挖掘关联药物的隐形信息和发现新组方。我们整理出吴老8个新方，方①白芍_杏仁_当归_辛夷，③连翘_合欢皮_蝉蜕_太子参突出反映了吴老的学术特点。方①实为气郁化火，肝阳上亢失眠而兼有眩晕者而设，其病机正如王冰为《内经》注释所言：“风自木生，燥为金化，风余则治之以燥，肝胜则治之以清凉。清凉之气，金之气也，木气之下，金气承之。辛夷辛香开窍，杏仁苦降肺气，二者同走肺经，共助肺气宣降相宜，上焦肺气和则心神得安；而当归、白芍均走肝经，长于养血敛阴，平抑肝阳，阴血足则无肝火上扰心神之患，且肝肺同调，气血并治，也隐含佐金平木之深意，这与何立人教授“佐金平木”法治疗肝阳上亢型高血压[8]有相通之处。近期研究[9]观察芍药苷、芍药内酯对大鼠的干预作用，结果表明二者可作用于免疫系统中脾脏和血液造血细胞内因子，具有明确的补血作用，同时还可作用神经系统中脑内单胺内神经递，具有明显的抗抑郁作用，为白芍的临床应用上提供了科学的依据。而方③中的连翘能清心，蝉蜕可凉肝，均有清轻升浮宣散之功，吴老发现临床中二者配伍，有清热安神之效，对兼有肝郁化火而兼有风热外感可表里同治尤为适合。而国内研究[10]进展报道蝉蜕水提取物有助于缓解日常应激刺激或不良生活事件对睡眠的负面影响，并有助于减轻失眠带来的不良情绪体验，这对吴老的临床经验提供了药理学支持。在此基础上，吴老取太子参性平和，兼有党参之益气、沙参之生津功效，又佐加《神农本草经》记载可“安五脏、和心志，令人欢乐无忧”的合欢皮，共奏益气养阴，疏散郁热，安神除烦之功，全方疏补结合，充分顾及肝脏“体阴而用阳。
综上所述，中医传承辅助平台能较为客观分析和总结反应了吴老治疗失眠肝郁化火证的组方规律和辨治思路，但尚需结合医者本人的解析及临床实践进行验证。
