张前进 综述 吴志平 审校

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.黔南州人民医院，贵州 都匀 558000)

脐尿管是胚胎在发生过程中泌尿生殖窦和尿囊的残留结构，长约4～10 cm，直径约0.8 cm是从膀胱圆顶延伸到脐部的管状结构，位于腹横筋膜与腹膜间的疏松结缔组织之中(Retzius间隙)[1]。研究[2]表明，约30%的成年人脐尿管未完全闭合，脐尿管管腔不完全闭锁可导致包括恶性转化在内的各种异常。脐尿管癌(UrC)于1863年 Hue和Jacquin首次提出[3]，随着Campbell Begg等人在后来的深入研究，奠定了目前对脐尿肿瘤的了解，并系统描述该病，UrC可来源于脐尿管残存的各层组织，为上皮或间质性肿瘤，并向膀胱及其周围组织浸润生长。到目前为止还没有发现遗传易感性，家族性积累或致病的环境影响。

1 发病情况

1.1病因及流行病 UrC由于其解剖位置的特殊性，发病率较低，肿瘤位置好发于膀胱顶部或膀胱前壁。多见于中老年人，好发于男性，发病年龄为40～70岁，平均60岁，约占成人恶性肿瘤的0.01%[4]，UrC生存率较低，5年总生存率低于50%[5]。脐尿管癌发病机制仍不清晰，可能与脐尿管内层上皮的增生及其内层移行上皮的化生有关。另一种理论认为，一些脐尿管腺癌，尤其是肠型腺癌，是由胚胎形成时，泄殖腔遗留在脐尿管内的肠腺上皮引起的。

1.2病理学特点 UrC病理类型多为腺癌，H.Reis等[6]的一项研究显示从PubMed检索自1930年以来在英国文献中获得了319个合适的研究，其中1984年的UrC病例包括1834个腺癌(92%)和150个非腺癌(8%)，其中非囊性脐尿管腺癌中，粘液型占57%，肠型占15%，NOS占14%，混合型占8%，印戒细胞型占6%。非腺体肿瘤中，尿路上皮瘤占47%，肉瘤占27%，鳞状细胞癌占21%，神经内分泌型占5%。UrC约占膀胱腺癌20%～39%，以黏液腺癌最多见[7]，最新的分类可分为[8]：(1)腺体肿瘤：绒毛状腺瘤、非囊性脐尿管腺癌(肠型、黏液型、印戒细胞、混杂型)、囊性腺肿瘤(黏液性囊腺瘤、低恶性潜能的黏液性囊性肿瘤、低恶性潜能的粘液性囊性肿瘤与上皮内癌、黏液性囊腺癌)；(2)非腺体肿瘤：尿路上皮瘤、鳞状、神经内分泌肿瘤、混合型；(3)混合肿瘤。脐尿管腺癌病理诊断标准[9]：(1)肿瘤在膀胱穹顶或前壁中的位置；(2)癌的中心在膀胱壁上；(3)在膀胱顶部或前壁以外得位置无广泛的非典型肠上皮化生及囊性或腺性膀胱炎；(4)膀胱未发现尿路上皮癌或尿路上皮原位癌；(5)其他位置无原位癌。

2 诊断方法

2.1临床表现 UrC常见的临床表现有血尿，黏液尿、尿频、尿痛、腹痛、腹部包块等。有研究[10]中显示，73%的患者以发现肉眼血尿或镜下血尿为首发常见的症状，腹痛占14%、排尿困难占13%、黏膜尿占10%，还有一部分患者以不常见的临床表现为主包括尿道痉挛疼痛、脐部或盆腔疼痛、脓尿、尿路感染、脐部出现分泌物，女性患者出现阴道流液和出现恶心、呕吐、腹泻、发热、体重下降等一些非特异性临床表现。此外，有一部分未侵犯至膀胱的肿瘤在晚期常根据其广泛转移的症状而被发现。UrC主要转移途径为淋巴结，首先经淋巴结转移至盆腔等临近器官，然后可通过血行转移至肝脏、肺部、骨骼等多处脏器。

2.2检查方法 膀胱镜检查：UrC好发于膀胱顶部或膀胱前壁，膀胱镜可以清晰直观的观察到肿瘤的生长及浸润情况。肿瘤可能表现为广泛的溃疡性肿块，膀胱镜下如若观察到黏膜病变，可直接行经尿道膀胱镜下组织黏膜活检取材，便于明确病变性质。但位于壁内部的肿瘤早期阶段通常都是正常的黏膜，在这些情况下，按压耻骨上膀胱定位区域即可观察到黏液喷发，诊断生长在壁内部的肿瘤。膀胱镜只能观察膀胱内的病变当病变位于膀胱外时则需要结合CT、MRI等协助诊断。CT诊断：肿瘤组织在CT下表现为不均匀强化征象，同时具有延迟强化的特性,病变侵犯膀胱壁时表现为膀胱壁局部不规则增厚征象，由于UrC多为腺癌，因此当分泌黏液时局部可形成钙化灶，可呈现出钙化征象，同时由于肿瘤分泌黏液或坏死时，在CT上可呈现出不规则软组织密度影。MRI诊断：MRI对软组织的的分辨较高，对肿瘤病变术前分期具有积极的意义，因UrC多为腺癌残余脐尿管内内含较多黏液物质，因此UrC在MRI上特征性征象是信号会随着T2加权的加大而增强。MRI在矢状面上可显示病变与周围组织如腹壁的关系，可协助判断肿瘤的入侵范围。研究[11]认为，钙化是UrC的特征性征象，MRI对钙化的分辨率不如CT。超声检查：超声检查最常见的是发现不均匀和不规则的肿块，和CT一样可以观察到UrC钙化征象。UrC和膀胱癌难以区分。研究[12]显示，超声造影可以协助二者在影像学上进行鉴别。UrC超声征象结果显示肿块呈高增强，病变显影强度高于周边膀胱壁，灌注不均匀。膀胱癌病变的超声征象显影常快于周边膀胱壁的显影，消退较慢，造影呈血流信号丰富表现，灌注相对均匀，超声显影利用其不同的声像图表现对脐尿管癌的诊断及进行鉴别诊断具有重要意义。

随着国内外对UrC研究的深入，免疫组化、蛋白组学分析等检查方法已逐渐应用于UrC的诊断及鉴别诊断中。由于脐尿管腺癌和结直肠腺癌(CRC)组织病理学存在相似性，癌胚抗原CEA和糖类抗原CA19-9及CA125血清水平在脐尿管腺癌中检测到增加[13]。研究[6]表明，免疫组化抗体在脐尿管腺癌、原发性膀胱腺癌(PBAC)和CRC的鉴别诊断中有重要意义，CK7，CD15脐尿管腺癌和PBAC表达均高于其在CRC中的表达，而β-catenin在CRC中的表达较高，在PBAC和UrC中表达较少，因β-catenin、CK7、CD15三者联合可用来鉴别脐尿管腺癌和PBAC与CRC。CEA在脐尿管腺癌、CRC和PBAC中均表达，但GATA3只在PBAC中表达，因此GATA3和CEA联合可用来对其进行鉴别。AMACR在CRC和PBAC中表达较多，但在UrC中表达较少，而CK34βE12在UrC和PBAC中均有表达，在CRC中表达较少，因此AMACR联合CK34βE12亦可以对其进行鉴别。

2.3分期 Sheldon System(谢尔顿分期系统)[14]：Ⅰ期,肿瘤仅限于脐尿管黏膜；Ⅱ期,肿瘤侵入但未侵入超越脐尿管肌肉层；Ⅲ期(ⅢA膀胱ⅢB腹壁ⅢC腹膜ⅢD膀胱以外的邻近器官)：肿瘤扩展到膀胱，腹壁和其他邻近器官；V期(IVA局域淋巴结IVB远处转移)：肿瘤转移到淋巴结或其他远处器官。Mayo System(梅奥分期系统)[16]：Ⅰ期，肿瘤局限于尿道或膀胱；Ⅱ期，肿瘤延伸到脐尿管或肌肉层以外膀胱；Ⅲ期，肿瘤转移到区域淋巴节点；Ⅳ期，肿瘤转移到非区域淋巴节点或其他远程站点。Ontario System(安大略系统)[16]:T1局限于黏膜下层；T2局限于膀胱肌肉壁；T3延伸到膀胱周围软组织；T4入侵邻近器官；TNM临床分期系统[17]：Ⅰ期(T1N0M0)，肿瘤侵入上皮下结缔组织；Ⅱ期(T2N0M0)，肿瘤侵犯了尿道或膀胱肌层固有层；Ⅲ期(T3M0N0或T4aM0N0)，肿瘤侵犯了膀胱周围组织，侵及前列腺，子宫或阴道；Ⅳ期(T4b和T与N1-3或M1)，肿瘤侵入腹壁和远处转移。目前在UrC的几种分期系统中我们最常用的仍是Sheldon System和Mayo System,其分期主要集中在Ⅲ期和Ⅳ期。J.Dhillon等[9]报道显示，Sheldon System Ⅲ期者死亡率达33%，Ⅳ期者死亡率达58%；Mayo System分期Ⅰ期者死亡率17%，Ⅱ期38%，Ⅲ期100%，Ⅳ期56%；TNM分期Ⅱ期死亡率20%，Ⅲ期47%，Ⅳ期68%。说明梅奥分期系统能更均衡分级，提供更多适用的风险分层。

2.4鉴别诊断 脐尿管腺癌主要需要和PBAC进行鉴别，可利用免疫组化、影像学检查等协助鉴别诊断。来源于不同部位的腺癌治疗方案不同，脐尿管癌通常行膀胱扩大部分切除术，而PBAC则常行膀胱癌根治术。二者首先是发病部位有区别，脐尿管腺癌好发于膀胱顶部而原发性膀胱腺癌则好发于膀胱三角区或侧壁。其次脐尿管癌可以向脐尿管腔内外生长，并且腔外生长部分往往大于腔内生长部分，而膀胱癌常为膀胱腔内浸润。另外二者免疫组化上表现有差异[18]，GATA3只在PBAC中表达，脐尿管腺癌中癌胚抗原(CEA)高度表达，而PBAC中CEA表达较低。因此GATA3和CEA联合可用来对其进行鉴别。前列腺癌和CRC病灶可能浸润膀胱但通常涉及膀胱颈或后壁而不是膀胱顶部。另外，通过其特异性肿瘤标志物等可协助鉴别，前列腺癌特异性肿瘤标志物，如前列腺特异性抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)、NKX3.1；结直肠腺癌中β-catenin表达较高[6,10,19]，CK7，CD15、CK34βE12等在脐尿管腺中表达较高，而β-catenin在脐尿管腺癌中却很少表达。对于脐尿管良性疾病如脐尿管囊肿等可利用超声、CT等影像学检查进行鉴别；对于一些其他器官的腺癌或者发生在其他位置的病灶转移至泌尿系统等，都可根据病史、原发部位、辅助检查等协助诊断。

3 治疗进展

3.1手术治疗 脐尿管癌的手术治疗方式有膀胱部分切除术和根治性全膀胱切除术和经尿道膀胱部分切除术。目前临床最常选择术式为腹腔镜扩大性膀胱部分切除术，相对于根治性全膀胱切除术而言，膀胱部分切除术创伤更小，对术后患者生活质量影响较小。P.M.Milhoua等[20]于2006年首次报道腹腔镜下扩大膀胱部分切除术。现有研究证实手术切缘阳性是脐尿管癌术后预后的危险因素之一，因此完整的切除残余的脐尿管及周围组织，对延长患者术后生存期至关重要。在一项1 010病例的meta分析中[13]，有67%的病例切除了脐部，38%的病例连带盆腔淋巴结一起切除，反映了淋巴结切除术益处的不确定性。沙建军等[21]报道了腹腔镜下扩大膀胱部分切除联合盆腔淋巴结清扫术治疗UrC安全有效，且创伤较小。有学者[5,22]在研究临床和免疫组化参数对UrC病人预后影响的分析中证实了在多变量分析中切缘阳性是患者术后无进展期生存的独立预测因子，并强调了完整手术切除UrC以及中央脐韧带和脐部整块切除术的重要性。

3.2放化疗 对于UrC伴随转移患者手术治疗不佳，只能依赖于放化疗，但放疗对UrC已被证实在很大程度上是无效的[23]。由于该病罕见，缺乏前瞻性指导指导治疗该病的方法，UrC的化疗并没有标准的方案。由于UrC和CRC组织学及基因的相似性，用于CRC化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)被应用于UrC，基于5-FU的化疗方案治疗转移性脐尿管的有效性已得到证实，而5-FU联合顺铂治疗转移脐尿管癌是目前最有效的方案，可以终止肿瘤的增长，使完全手术切除的机会增加[8,10]。对于UrC伴腹膜转移和腹膜假粘液瘤(PMP)的患者，腹腔热化疗(HIPEC)联合肿瘤细胞减灭术(CRS)被证实有效[24-25]。

3.3靶向治疗 目前，癌症的全身治疗正在从经验性的细胞毒性疗法转向基于理性的靶向疗法，由于脐尿管腺癌和CRC在组织形态学上的重叠性，把应用于胃肠道腺癌的靶向药，应用于UrC的治疗，研究[13]证实，多激酶抑制剂舒尼替尼可使肿瘤发生部分坏死并可改善相关症状。表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂常用于CRC，但是由于脐尿管腺癌和CRC组织学上的相似性，将其应用于UrC的治疗[19]，评估EGFR抑制剂(吉非替尼)治疗UrC的一项研究证实了吉非替尼可抑制UrC的生长，使肿瘤缩小，肯定了EGFR抑制剂在UrC治疗中的疗效。基于此，针对EGFR的单克隆抗体应被视为可用于治疗转移性脐尿管癌的潜在策略。

4 研究现状

O.Módos等[26]通过多中心研究中的焦磷酸测序发现，22例患者中27%发生KRAS突变，其次是BRAF突变占18%和NRAS突变占5%，PI3K/ AMT/ MTOR信号通路途径的激活虽然不是那么普遍，但可以为UrC的分子领域提供新的见解，并增加对UrC致癌作用的认识。S.Lee等[27]在一项研究中分析鉴定了17名患者具有体细胞体细胞单核苷酸变异(SNV)和插入缺失的27个基因，以及至少在两个患者中复发的6个基因(APC，COL5A1，KIF26B，LRP1B，SMAD4和TP53)。通过分析插入缺失和体细胞拷贝数异常(SCNA)，发现染色体扩增程度的增高与患者的癌症分期相关；其中35%的患者在成纤维细胞生长因子受体家族基因中具有局灶性DNA扩增。体细胞SNV、插入缺失和SCNA的整合揭示了丝裂原活化蛋白激酶信号传导途径的显着改变。通过对UrC的全基因组分析表明，分子特征可能对治疗UrC很重要。H.Reis等[8]报道，MAPK / PI3K信号传导途径(尤其是K- / NRAS)对抗EGFR治疗具有相应的意义；血清标志物如CEA，CA19-9和CA125可用于UrC的随访和监测[10,13,27]UrC表现出独特的形态学，免疫组化和分子特征，应综合分析，进行个性化治疗。

5 小 结

UrC是一种罕见的恶性肿瘤，由于缺乏特定的体征和症状，早期诊断通常很困难，预后较差,尚未建立起针对UrC的标准治疗方案。对于晚期UrC病人的治疗除了手术、传统放化疗外还需要多模式、个体化治疗。免疫治疗改变了UrC的治疗前景，但是一些患者对免疫治疗不反应，缺乏特异的标志物，因此基于肿瘤和宿主特异性参数的研究，加强对肿瘤异质性、免疫细胞渗透、免疫状态、抑制检查点缺失、抑制性肿瘤代谢缺失、肿瘤对免疫治疗的敏感性的研究，可以帮助实现免疫治疗的个体化，基于UrC分子特征等这些发现还需要多中心去证实，对于UrC分子特征的研究还要继续，未来应针对UrC的分子特征制定相应的靶向疗法，选择最佳方案，相信在不久的将来，基因组测序、转录组学、蛋白组学分析的进一步深入研究能为患者提供个性化诊断和治疗选择，为UrC的诊治提供最优的替代治疗，使患者获得最好的个体治疗效果。