环金属铱催化氢转移反应高效合成烯丙胺类化合物

谢禹然，钟瑜红，张占义，杨静思，张梦婷，罗年华

（1. 赣南医学院药学院；2. 赣南医学院教务处，江西 赣州 341000）

烯丙胺是一类具有代表性的重要分子骨架，广泛存在于许多具有生理活性的天然产物和药物分子中［1-3］，也是一些重要的关环复分解反应中的合成骨架［4］。另外，烯丙胺的双键还可以被氧化、还原等，能够合成一些具有重要生理活性的α 或β-氨基酸及生物碱等，因此烯丙胺的合成已成为当今研究的一个热点。

萘替芬是上市的第一个烯丙胺类广谱抗真菌药［5］，临床上用于治疗皮肤真菌感染，如体股癣、手足癣、头癣、甲癣、花斑癣、浅表念珠菌病等，其疗效优于发癣退、克霉唑、美康唑和益康唑等，毒性较低［6-7］。与咪唑类抗真菌药不同，它选择性地作用于真菌麦角甾醇的生物合成，即使达到高浓度也不影响肝脏的药物代谢［8］。

作为与人类休戚相关的重要药物，萘替芬的合成一直是研究的热点。目前，该药物的合成主要有以下几种方法：⑴经典合成法：取代萘苄胺与苯乙酮在四氢硼钠存在下发生反应得萘替芬［9］；⑵肉桂醛法：肉桂醛与1-萘甲胺发生缩合反应生成Schiff碱，用硼氢化钠还原为仲胺后，与甲醛发生N-还原甲基化反应制得目标产物［10］；⑶肉桂基氯法：在室温下，由肉桂基氯与N-甲基-1-萘甲胺进行取代反应得抗真菌药物萘替芬［11］；⑷相转移催化合成盐酸萘替芬：萘在多聚甲醛、冰醋酸和磷酸存在下进行氯甲基化反应制备1-氯甲基萘，再与甲胺反应得N-甲基-1-萘甲基胺，然后苯乙烯与甲醛和盐酸反应生成3-氯-苯丙烯，再与N-甲基-1-萘甲基胺发生N-烃基化反应合成萘替芬［12］。上述方法存在一些不足，如：经典合成法中生成的亚胺中间体不稳定，导致产率不高；肉桂醛法形成仲氨副产物较多导致成本较高；肉桂基氯法一般由肉桂醇与浓盐酸反应制备中间体肉桂基氯，而肉桂基氯易水解，导致反应不易完全，副产物较多，难以分离纯化。因此，发展一种简便、高效的制备萘替芬类化合物的方法具有重要理论和现实意义。

近年来，由于金属催化借氢反应具有原子经济性高、操作简单等优点，成为最受关注的催化反应之一［13-14］。环金属铱催化剂在氢转移反应中是一类非常有效的金属催化剂，在不同底物的氢转移反应中表现出很好的催化效率与选择性，由于铱催化剂对空气稳定且易合成［15］，已成为研究热点。此外，该类催化剂的水溶性好，能够用水作溶剂，反应符合绿色要求［16-19］。

本课题组从事环金属铱催化剂合成及其催化反应研究，并取得了一些研究结果［16-20］。结合课题组前期的研究结果［16-20］及烯丙胺类化合物（如萘替芬）的重要性，我们对环金属铱催化肉桂醇与二级胺类的氢转移反应进行了研究。以1.0 mmol肉桂醇1和1.1 mmol 二级胺2 为原料，以KOH（1.2 mmol）为碱，1.0 mmol%环金属铱为催化剂，2 mL水为反应溶剂，在100 ℃下搅拌反应，以高收率获得了烯丙胺类化合物3（图1）。并将所发展的氢转移反应用于抗真菌药萘替芬的合成，为其工业化合成提供理论和方法学支持。

图1 铱催化肉桂醇和二级胺氢转移反应合成烯丙胺类化合物

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂X-6精密显微熔点测定仪（北京亚力恩机电技术研究院）；Bruker Avance 400核磁共振仪（德国Bruker公司，TMS为内标，CDCl3为溶剂）；Agilent Techologies 5975C型质谱仪（美国安捷伦公司）。

如未经注明，溶剂为化学纯。肉桂醇、2-氯肉桂醇、3-氯肉桂醇、4-氯肉桂醇、N-甲基苯胺、1-萘胺、N-甲基-1-萘胺等购自阿拉丁试剂公司，纯度≥98%；石油醚（PE，60～90 ℃）、乙酸乙酯和CH2Cl2等试剂为分析纯；柱层析硅胶（200～300 目）购自青岛海洋化工有限公司。环金属铱催化剂的合成参考文献［21］。

1.2 合成与表征10 mL Schlenk 管中，依次加入肉桂醇1a（1.0 mmol）、N-甲基苯胺2a（1.1 mmol）、KOH（1.2 mmol），环金属铱TC-6（1.0 mmol%），水（2 mL）于100 ℃下反应8 h。反应结束后，反应混合物用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，然后合并有机层，无水硫酸镁干燥后，旋干溶剂得到粗产物，经柱层析［V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=50/1］纯化，得纯产物3aa。

其他产物的合成参照3aa的步骤进行。

N-肉桂基-N-甲基苯胺（3aa）：无色油状液体，产量：209.7 mg，产率：94%。1H NMR （400 MHz， CDCl3）δ 7.36 - 6.99（m， 8H）， 6.68 - 6.54 （m， 3H），6.30 （d，J= 15.9 Hz， 1H）， 3.90 （d，J= 5.8 Hz，2H）， 2.11 （s， 3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 146.12， 137.02， 131.71， 130.29， 128.76，127.72， 127.33， 126.53， 122.21， 117.36，110.24， 46.33， 17.74. ESI-MS，m/Z： ［M+H］+C16H19N 计算值224.15； 测量值224.14 。

N-（2-氯肉桂基）-N-甲基苯胺（3ba）：无色油状液体，产量：236.5 mg，产率：92%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 7.19 （s， 4H）， 7.04 （dd，J= 18.6， 7.5 Hz，3H）， 6.60 （dd，J= 15.0， 7.6 Hz， 2H）， 6.48 （d，J= 15.9 Hz， 1H）， 6.25 （dd，J= 13.6， 7.9 Hz，1H）， 3.88 （dd，J= 5.6， 1.2 Hz， 2H）， 2.10 （s，3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 145.86，135.39， 133.09， 130.20， 128.72， 127.93，127.59， 127.22， 122.08， 117.30， 110.05，46.05， 17.59. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C16H17ClN 计算值258.09；测量值258.10。

N-（3-氯肉桂基）-N-甲基苯胺（3ca）：无色油状液体，产量：231.4 mg，产率：90%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 7.18 （dt，J= 13.0， 7.4 Hz， 4H）， 7.10- 7.06 （m， 1H）， 6.94 （dd，J= 8.7， 7.6 Hz，1H）， 6.44 （dd，J= 18.1， 11.8 Hz， 2H）， 6.33 （d，J= 6.3 Hz， 2H）， 6.18 （dd，J= 13.7， 8.0 Hz，1H）， 3.76 （dd，J= 5.8， 1.4 Hz， 2H）， 2.14 （s，3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 145.15，136.10， 133.96， 128.45， 126.23， 125.64，124.57， 124.22， 123.40， 115.65， 110.91，107.26， 43.30， 18.75. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C16H17ClN 计算值 258.09； 测量值258.10。

N-（4-氯肉桂基）-N-甲基苯胺（3da）：无色油状液体，产量：244.2 mg，产率：95%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 7.29 - 7.18 （m， 5H）， 7.07 （d，J= 7.5 Hz，1H）， 6.56 - 6.50 （m， 2H）， 6.45 （d，J= 6.6 Hz，2H）， 6.28 （dd，J= 13.6， 8.0 Hz， 1H）， 3.89 （dd，J= 5.6， 1.3 Hz， 2H）， 2.26 （s， 3H）；13C NMR（101 MHz， CDCl3） δ 148.01， 139.13， 135.43，133.10， 130.12， 129.22， 128.74， 127.96，127.57， 118.72， 113.88， 110.20， 46.15， 21.71.ESI-MS，m/Z：［M+H］+C16H17ClN 计算值258.09； 测量值258.10。

1-（3-苯基氧肉桂基）- 4-苯基哌啶（3bb）：无色油状液体，产量：336.9 mg，产率：91%。1H NMR（400 MHz， CDCl3） δ 7.49 （dd，J= 8.2， 1.5 Hz，2H）， 7.38 - 7.16 （m， 8H）， 6.99 （dt，J= 9.7，4.4 Hz， 3H）， 6.88 （dd，J= 8.7， 0.9 Hz， 2H），6.82 （t，J= 7.3 Hz， 1H）， 5.38 （t，J= 7.3 Hz，1H）， 3.23 - 3.12 （m， 6H）， 2.61 - 2.50 （m，4H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 156.60，154.55， 151.29， 134.30， 129.57， 129.05，128.76， 128.22， 122.81， 119.71， 118.70，116.08， 110.26， 55.34， 52.98， 49.17. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C25H27N2O 计算值371.21； 测量值371.20317.20。

N-肉桂基1-萘胺（3ac）：无色油状液体，产量：222.8 mg，产率：86%。1H NMR （400 MHz， CDCl3）δ 7.85 - 7.77（m， 2H）， 7.45 - 7.23 （m， 9H），6.68 （dd，J= 11.4， 8.8 Hz， 2H）， 6.44 （d，J=15.9 Hz， 1H）， 4.10（dd，J= 5.8， 1.2 Hz， 2H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 143.27， 136.95，134.46， 132.14， 128.82， 127.79， 126.78，126.54， 125.91， 124.95， 123.65， 120.04，117.84， 105.03， 46.61. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C19H18N 计算值260.14； 测量值260.14。

N-肉桂基-N-甲基-1-萘胺（3ad）：无色油状液体，产量：254.0 mg，产率：93%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 8.26 （d，J= 8.4 Hz， 1H）， 7.79 - 7.74（m， 1H）， 7.69 （d，J= 8.0 Hz， 1H）， 7.48 - 7.30（m， 6H）， 7.18 （dd，J= 28.0， 7.5 Hz， 3H）， 6.50（d，J= 15.9 Hz， 1H）， 6.30 （dt，J= 15.9， 6.6 Hz，1H）， 3.86 （s， 2H）， 3.19 （dd，J= 6.6， 1.0 Hz，2H）， 2.20 （s， 3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 137.29， 135.06， 134.08， 132.76， 132.75，128.68， 128.67， 128.14， 127.88， 127.87，126.50， 126.07， 125.77， 125.30， 124.85，60.56， 60.31， 42.65. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C20H20N 计算值274.15； 测量值274.16。

2 结果与讨论

2.1 条件筛选以肉桂醇1a 与N-甲基苯胺2a 的反应为模板，甲苯为溶剂，首先筛选了环金属铱催化剂，然后考察溶剂和碱对反应的影响，进而得到最优反应条件。

首先，考察环金属铱催化剂对反应的影响，见表1。结果表明，催化剂上取代基的电负性对反应有较大的影响。当催化剂连有给电子基团时，反应的选择性和收率更好（表1 行2，4，6），反之，当催化剂连有吸电子基团时，反应选择性和收率降低（表1行3，5），当催化剂为环金属铱TC-6 时，反应获得了最好的产率和选择性（表1 行6）。进一步考察了反应时间对反应的影响，发现随着时间减少，反应的基选择性和收率都下降（表1行7），而没有使用催化剂时，反应也能进行，但收率和选择性很差（表1行8）。

表1 催化剂的筛选①

以环金属铱TC-6 为催化剂，考察碱的种类和用量对反应的影响，见表2。结果表明，不同碱对反应的影响较大，一般钾盐比钠盐的反应结果更好（表2 行1～9）。以KOH 为碱，反应的选择性和收率最好（表2 行9）。随后研究了KOH 用量的影响，发现当使用1.2 mmol 的KOH 时，反应的选择性和收率最好（表2 行10）；而减少KOH 的用量，反应的选择性和收率都下降（表2行11）。

表2 碱的筛选①

以TC-6 为催化剂，KOH（1.2 mmol）为碱，考察了溶剂对反应的影响，见表3。结果表明，不同溶剂对反应的影响很大，有机溶剂的极性小对反应有利，如以甲苯作溶剂，反应的选择性和收率最好（表3 行1～5）。研究发现，水能有效促进肉桂醇1a 与N-甲基苯胺2a 的氢转移反应［16］，且使反应时间明显缩短（表3 行6）。在水相中，进一步考察了温度对反应的影响，发现温度降低，反应的选择性和收率下降（表3 行7）。综上，最优的反应条件为：TC-6（1.0 mmol%）为催化剂，KOH（1.2 mmol）为碱，水为溶剂。

表3 溶剂的筛选①

在最优反应条件下，拓展了底物的适用范围，见表4。结果表明，底物苯环上取代基的电负性对反应的影响较显着，当取代基为吸电子基团时，反应获得了更好的收率和选择性（表4行2～7）。肉桂醇苯环上取代基的位置对反应也有影响，当取代在苯环间位时，反应的选择性和收率下降，而取代基在苯环邻位或对位时，反应获得了更好的选择性和收率（表4行2～7）。

表4 底物拓展①

在最优反应条件下，进一步验证了环金属铱TC-6 的催化性能性，考察了该反应的克级规模反应，以高收率（92%）和高选择性（99∶1）合成了抗真菌药萘替芬3ad（图2）。

图2 肉桂醇1a与N-甲基-1-萘胺2d的克级反应

3 结论

本实验研究了环金属铱催化取代肉桂醇与二级胺的氢转移反应。分别对环金属铱催化剂、碱和溶剂进行了筛选，发现TC-6 为最好的催化剂、水为最好的溶剂、KOH 为最好的碱。以环金属铱TC-6（1.0 mmol%）为催化剂，KOH（1.2 mmol）为碱，水（2 mL）为溶剂，反应以高达95%的收率和选择性（＞99∶1）合成了一系列烯丙胺类化合物3。并且该反应可用于抗真菌药萘替芬的合成，且可达到克级规模，为萘替芬的工业化合成提供理论和技术支持。