罗沙沙，任瑞华，钟小明
（1. 赣南医学院第一临床医学院；2. 赣南医学院第一附属医院儿科；3. 赣州市白血病肿瘤免疫药物研发重点实验室，江西 赣州 341000）
急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，B 系或T 系淋巴细胞在骨髓中异常增生，抑制骨髓正常造血，也可浸润到肝、脾、淋巴结等髓外器官，表现为贫血、出血、感染和浸润等征象，是儿童期和青春期最常见的恶性肿瘤性疾病。ALL 约占20 岁以下白血病病例的75%，约占儿科癌症的25%，2～5岁为发病高峰［1］，其发病机制尚不十分明确，可能与遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷有关［2］。
中等收入国家儿童ALL 具有高死亡率、早期复发和低生存率的特点，其中与感染相关的治疗相关死亡率（Treatment-related mortality， TRM）高［3］，病情严重者可发生脓毒症。脓毒症是继发于宿主对感染反应失调的危及生命的器官功能障碍［4］。流行病学调查显示，2017 年全球约有4 890 万例脓毒症患者，其中约有1 100万例死亡［5］。我国儿童ALL 脓毒症发生率为4.8%～29.1%［6］；中低收入国家ALL 儿童TRM 最常见的原因是脓毒症（占87.5%）［7］。可见ALL 合并脓毒症具有高发病率和高死亡率特征，是影响患儿生存率的重要因素。所以积极寻找小儿ALL 并发脓毒症的相关危险因素，早期判断发生脓毒症的风险程度，及时采取相应干预措施，是降低医疗成本、减少相关死亡率关键所在。
1 疾病危险度因素
根据形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学特点和早期治疗反应评估等，将ALL临床危险度分为低危、中危和高危。随着化疗方案的不断优化，近年来ALL 5年无事生存率（Event free survival，EFS）已接近90%［8］。但高危ALL 患儿，预后较差，5 年EFS 仅有10.3%～18.3%［9］。有研究［6］显示，中危/高危ALL患儿脓毒症发生率显着高于低危，可能是中/高危接受了更强化的治疗，有更严重的骨髓抑制，导致感染机会更高。王艳等［10］研究发现，化疗药物会对机体黏膜造成损伤，破坏机体的防御屏障，使细菌、病毒更易入侵，更易导致感染发生，原发感染部位以呼吸道最为多见。王苹等［11］研究显示，T-ALL 患儿感染一旦进展为脓毒症，预后极差，是影响预后的独立危险因素。BIONDI A 等［12］研究显示，在接受酪氨酸激酶抑制剂和化疗联合治疗的Ph ALL 患者中最常见的毒性反应是感染，发生率达39%，可能与酪氨酸激酶抑制剂的骨髓毒性和抑制CD4+、CD8+T 细胞增殖有关。因此，中/高危ALL 患儿化疗时，需密切护理和监护，及时发现病情变化，避免脓毒症发生。
2 化疗后复发
吴莉［13］认为，白血病未缓解是急性白血病合并脓毒症患儿转入儿童重症监护室后死亡的危险因素。当发生脓毒症时，机体处于免疫失调状态，在儿童重症监护室各种支持治疗下，缓解状态的白血病患儿较未缓解的患儿免疫功能恢复和重建更快；对于未缓解的患儿，除了脓毒症本身导致的多器官功能衰竭，原发肿瘤浸润也加重了多脏器衰竭的可能。高伟等［14］研究发现，ALL患儿治疗失败的最主要原因是复发，极早期和早期复发后死亡可占89.3%，可见ALL一旦复发，死亡率高。造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）、嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy，CAR-T）和CD19靶向药物博纳吐单抗（Blinatumomab）已逐渐应用于治疗复发/难治急性淋巴细胞白血病（Relapsed/refractory ALL，r/r ALL）。HSCT患儿在移植过程中免疫抑制易出现血流感染（Bloodstream infections，BSI），是死亡的危险因素［15］。CAR-T 是一种肿瘤免疫治疗方法，通过诱导T细胞活化，特异性识别肿瘤的靶点，释放细胞因子，发挥T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，可在共刺激因子协助下发挥持续的抗肿瘤作用。细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome， CRS）是T 细胞和抗原呈递细胞（如巨噬细胞）的异常激活，导致机体正常组织和细胞损伤，引起高细胞因子血症，是CAR-T细胞疗法中最常见的不良反应，可表现为发热、窦性心动过速、低血压、缺氧、神经系统症状、多器官功能障碍等。CRS和脓毒症的临床表现和病程存在显着重叠。DIORIO C等［16］研究发现，接受CAR-T治疗的r/r ALL 患儿发生CRS 和脓毒症的风险增加，两者之间的细胞因子存在差异，CRS 患儿的巨噬细胞活化相关标志物（CXC 趋化因子配体-9、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和趋化因子CCL2）水平较脓毒症患儿更高；相反，脓毒症患儿的白细胞介素4和白细胞介素13 受体、可溶性白细胞介素4 受体和血管生成生长因子水平较CRS 患者高。除了CRS，接受CAR-T 治疗的儿童也有患脓毒症的风险，与先前的细胞毒性化疗或HSCT、近期的淋巴细胞清除化疗、骨髓白血病浸润引起的中性粒细胞减少以及留置中心静脉导管（Central venous catheter， CVC）有关。因此，对于接受CAR-T 治疗的r/r ALL 患儿，应密切监测各项细胞因子水平，注意区分CRS 和脓毒症，积极给予相应治疗，避免因判断失误而延误治疗时机。MIKULSKA M 等［17］研究发现，与常规化疗相比，CD19 靶向药物对r/r ALL 的感染风险并未显着增加，但可能导致IgG 低丙种球蛋白血症和中性粒细胞减少症。
3 化疗阶段
根据不同危险度分型，ALL 的化疗阶段主要包括诱导期、早期强化期、巩固期、延迟强化期和维持期。WEST Z E 等［18］研究显示，接受4 种药物（皮质类固醇、长春新碱、天冬酰胺酶、蒽环类）较3种药物（皮质类固醇、长春新碱、天冬酰胺酶）诱导治疗发生的不良事件中，脓毒症发病率最高，可能与蒽环类药物可引起更严重的骨髓抑制有关。ZHU Y P等［6］研究发现，诱导期是脓毒症发生率最高的时期，在诱导阶段，由于潜在的肿瘤细胞活动和强化化疗，感染风险高；患者还接受了许多侵入性操作，如经外周静脉置入中心静脉导管（Peripherally inserted central catheter，PICC）、骨髓穿刺、鞘内注射和腰椎穿刺，且化疗初期家属可能不熟悉感染控制的措施，这都可能导致脓毒症发生率增加。但朱嘉莳等［19］则认为低危ALL 患儿诱导巩固期、中高危患儿中期强化阶段易出现严重感染，可能与低危患儿化疗敏感性更高，中高危患儿有更强的化疗强度、频率有关。所以，化疗因素是否与小儿ALL 并发脓毒症有关还存在争议。
4 粒细胞数量与功能
中性粒细胞缺乏是小儿ALL 并发脓毒症的危险因素。中性粒细胞是重要的杀伤细胞，构成了人体先天性免疫的一部分，具有趋化、吞噬、杀菌等作用，在抗感染过程中承担重要角色。活化的中性粒细胞通过合成和分泌细胞因子、趋化因子、白三烯和前列腺素介导炎症，活化的中性粒细胞也可通过产生ROS 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性杀死肿瘤细胞。田妮娜等［20］研究发现，中性粒细胞缺乏的血液病患者感染率高达66.06%，其中，ALL 患者的感染率最高（73.38%）。一方面，与肿瘤细胞增生活跃导致骨髓造血功能严重损伤、免疫功能低下有关；另一方面，以柔红霉素+阿糖胞苷为主的DA 方案有很强的骨髓抑制作用，会导致中性粒细胞数目显着降低及持续时间延长。张利萍等［21］研究发现，粒细胞缺乏及缺乏时间是ALL 患儿并发脓毒症的独立危险因素，粒细胞缺乏程度越严重，缺乏时间越长，越易出现脓毒症感染，且当中性粒细胞数目＜0.1×109·L-1时，脓毒症发生率最高。所以，化疗后需密切关注粒细胞水平及粒细胞缺乏持续时间，可作为临床预警指标，必要时给予粒细胞集落刺激因子对症治疗和预防性抗感染治疗。
5 留置静脉导管因素
近年来，认为留置静脉导管与小儿ALL 并发脓毒症有一定关系。SILVA R A M 等［22］研究显示，CVC 是ALL 儿童诱导治疗期间发生BSI 的危险因素。导管插入时间过长是导管相关性血流感染（Catheter-related bloodstream infection，CRBSI）的重要危险因素［23］。有研究［24］报道，1 例12 岁ALL 患儿因CVC 导管感染而发生6 次脓毒症。然而KIM T H等［25］却认为早期移除CVC，后续的BSI更为频繁，且早期拔除CVC对患者的住院死亡率和BSI的预防无益处，但该研究的研究对象除了ALL 患儿，还包括其他白血病患者。对于r/r ALL 患儿，长时间静脉输注Blinatumomab可能会增加CRBSI的风险［17］。尹萌萌［26］认为，脓毒症是儿童ALL 发生静脉血栓栓塞的危险因素。对于有留置静脉导管的患儿，家属和医务人员都应做好导管相关护理工作，尽可能减少导管感染概率，必要时进行抗感染治疗，避免出现严重并发症。
6 微生物因素
ALL 患儿因免疫逃逸机制和骨髓抑制，感染风险大。陈再生等［27］研究表明，儿童ALL 诱导治疗期间严重感染发生率高，感染病原菌中最常见的革兰氏阴性菌是肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌，最常见的革兰氏阳性菌是草绿色链球菌，最常见的真菌是白色念珠菌，使用碳青霉烯类抗生素并适时联合万古霉素或抗真菌药能有效控制严重感染。但长期使用广谱抗生素会造成细菌耐药性以及缺乏靶向性，增加临床治疗难度。ZHU Y P 等［6］研究表明，ALL 并发脓毒症患儿血培养阳性的个体中，有20.5%检测到多重耐药。有研究［28］表明，融合肽VTK-LL3可显着抑制大肠杆菌MSI001生长，降低高迁移率蛋白B1 表达，减轻心、肝、肺、肾等脏器损伤，提高脓毒症小鼠的存活率，这为针对特定病原菌感染所致脓毒症提供了治疗新策略。对于ALL患儿，若能明确感染病原体，可通过早期干预，提高患儿生存率。
7 住院时间
ALL 患者化疗中可能出现各个系统的不良反应，延长住院时间。医院是一个病原体的聚集地，住院时间越长，接触到致病菌的概率越大，容易发生交叉感染，且感染重的患者住院时间又再次延长，造成恶性循环。CABALLERO M 等［29］研究表明，白血病患者入住儿童重症监护室的主要原因是感染（其中脓毒症占33.3%），与住院时间长有关［29］。住院时间≥1个月是白血病患者HSCT后感染发生危险因素［30］。且HSCT 和靶向CD19 药物治疗后会出现中性粒细胞缺乏期，会增加感染机会。所以，在临床工作中，若患儿化疗结束后一般情况尚可，特别是r/r ALL患儿，可早日出院，缩短住院时间。
8 其他因素
8.1 年龄MILIARAKI M 等［23］研究显示，年龄较小是血液肿瘤患者CRBSI 的重要危险因素，＜2 岁和2～9 岁儿童是＞9 岁青少年的2 倍，但该研究中大多数（59%）为实体瘤患者，该研究结果可能存在偶然性。年龄也是儿童ALL 治疗失败的独立危险因素［14］。这两者之中是否存在因果关系还未可知，后续还需大量研究来证实。
8.2 性别ZHU Y P 等［6］发现，女性是儿童ALL 化疗后脓毒症相关死亡的危险因素，但死亡原因尚不清楚，推测在对感染的免疫反应或细胞毒性化疗后毒性方面存在性别差异。这方面的研究报道不多。
8.3 种族INABA H 等［31］研究显示，白人种族与诱导期的感染有关，可能是与非洲裔美国患者接受的化疗强度较低，稳态造血骨髓祖细胞轻微减少导致的假性中性粒细胞减少有关。同时，ALL 的发病率也存在种族差异，东南亚地区和西班牙裔白人发病率高，非洲地区、美国黑人儿童发病率低［32］，发病率间的差异可能与各地区经济发展和医疗技术水平有关。且各国间流行病学调查研究方法不一致，还需采用多国、多中心、统一的方法来确定是否与种族相关。
8.4 营养状况营养状况与小儿ALL 并发脓毒症的相关性存在争议。林嘉乐等［33］研究表明，营养不良为ALL 儿童发生医院感染发生的独立危险因素，营养状况越差，发生感染的风险越高，该研究营养不良的类型是蛋白质-能量型营养不良，可能与化疗药物常见的胃肠道不良反应导致营养成分摄入不足、培门冬酶诱发急性胰腺炎导致肠道吸收营养减少有关。SONOWAL R 等［34］研究显示，急性营养不良的ALL 患者中严重感染率比营养正常的高10.8%，但差异无统计学意义，年龄别体重、身高别体重和体重指数值作为急性营养状况的指标。MEENAN C K 等［35］研究显示，肥胖患儿的反复入院感染发生率高于非肥胖患儿，但未增加感染相关死亡率。所以，在评估营养状况是否与小儿ALL 并发脓毒症有关时，还需根据实际情况进行具体分析。
9 总结与展望
小儿ALL 并发脓毒症的危险因素众多，可能与疾病危险度、疾病复发、中性粒细胞数量与功能、感染微生物的毒力、住院时间长短有关。有些因素之间可能相互影响，若为高危、r/rALL，则化疗强度大，骨髓抑制重，中性粒细胞缺乏更重。对于化疗因素、留置静脉导管因素、营养状况是否为危险因素还存在争议；而年龄、性别、种族的相关研究很少，后续还需大量多国、多中心研究来证实。近年来，CAR-T 免疫疗法中出现的脓毒症越来越受到关注，在区分CRS 和脓毒症方面也取得一定进展；而针对特定病原体所致脓毒症，也研究出治疗新策略，可为后续靶向病原体治疗提供新思路。
