黎 念综述,雷 伟审校
（1.广西壮族自治区梧州市妇幼保健院儿科 543002；2.广西壮族自治区梧州市红十字会医院儿科 543002）
手足口病是由多种人肠道病毒引起的一种儿童常见传染病,以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要症状。少数患者出现无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、神经源性肺水肿和心肌炎等,个别重症患儿病情进展快,可导致死亡。成人感染后多不发病,但能传播病毒。手足口病已在世界多个地区暴发和流行。近年来在中国的发病率显着升高,并呈现季节性流行和全年散发趋势。中国于2008年5月将其规定为法定报告管理的丙类传染病,现就其研究进展综述如下。
1 病原学
肠道病毒血清学分为柯萨奇病毒（coxsackie virus,CV）A组、CV B组、埃可病毒（enteric cytopathogenic human orphan virus,ECHO）等。1970年起,实行新的命名方法,新确定的病毒统一命名为肠道病毒（EV）,由EV68开始编号（EV68）。按核酸序列的同源性,EV被划分为A～D组和脊髓灰质炎病毒（poliovirus）。引起手足口病的病毒属于小 RNA病毒科EV属,包括CVA的2、4、5、7、9、10、16型等,CVB的1、2、3、4、5型等,EV71型（human enterovirus 71,EV71）,ECHO等。其中以EV71及CVA16较为常见。EV71与 CVA16在基因序列上最为接近,均属于A组[1]。EV71根据基因序列的不同又进一步划分为A、B、C等3个基因型[2],其中B型和C型又进一步分为 B1、B2、B3、B4和C1、C2、C3、C4亚型[3]。
EV71属单股正链RNA病毒,为编码2194个氨基酸的多聚蛋白,可进一步水解为P1、P2、P3等3个前体蛋白,Pl前体蛋白编码VP1、VP2、VP3、VP44个病毒外壳蛋白,4种衣壳蛋白形成五聚体结构,60个该五聚体的亚单位组成病毒颗粒衣壳,VP4包埋在病毒颗粒外壳的内部,其他3种结构蛋白（VP1、VP2和VP3）暴露在病毒颗粒表面,因而抗原决定簇基本上位于VP1、VP2、VP3。基因组两侧为5′和3′-非编码区（UTRs）,病毒的单链RNA具有感染性,如果去除3′末端的多聚腺苷酸尾或基因组出现断裂,感染性就会消失。关于病毒毒力的机制未明,研究结果显示,一方面EV71毒力决定簇在基因组中并非单一位点,病毒的毒力是多个位点共同作用决定的；另一方面,复杂的宿主因素,如宿主抵抗力水平的差异及宿主对EV属内的不同病毒存在免疫交叉保护反应等对病毒的毒力也有影响[4-5]。
2 流行病学
人是人EV的惟一宿主,患者、隐性感染者和无症状带毒者均为主要传染源。发病前数天,感染者咽部与粪便就可检出病毒,通常以发病后1周内传染性最强。在急性期,患者粪便排毒4～8周,咽部排毒1～2周。隐性感染者和轻型散发病例是流行间歇和流行期的主要传染源[6]。EV可经胃肠道（粪-口途径）传播,也可经呼吸道（飞沫、咳嗽、打喷嚏等）传播,亦可因接触患者口鼻分泌物、皮肤或黏膜疱疹液及被污染的物品等传播。尚不能明确是否可经水或食物传播。疾病流行期间,托幼机构易发生集体感染。医院内交叉感染和口腔器械消毒不严也可传播,人对人EV普遍易感,不同年龄组均可感染发病,以5岁及以下儿童为主,尤以3岁及以下儿童发病率最高,占发病数85%～95%,主要原因由于该年龄组的儿童抵抗能力低下,母体所赋予的抗体已经消失,而自身的细胞及体液免疫机制尚未发育完善所致[7]。显性感染和隐性感染后均可获得特异性免疫力,产生的中和抗体可在体内存留较长时间,对同血清型病毒产生较强的免疫力,但不同血清型间鲜有交叉免疫,人群可反复感染此病。据国外观察报道,在人群中,每隔2～3年流行1次规律出现,主要是非流行期间新生儿出生,易感者逐渐积累,达到一定数量时,便为新的流行提供先决条件[6]。该病四季均可发生,流行季节为夏、秋季,常从3、4月份开始增多,6、7月份达高峰,9月份以后发病率明显降低[4-5]。
3 临床表现
3.1 一般表现 潜伏期一般为2～7d,没有明显的前驱症状,多数患者突然起病。约半数患者于发病前1～2d或发病同时有发热,体温38～40℃,发热可持续4～7d。病后不久患者手、足以及口腔出现红色小丘疹,并迅速转为小疱疹,疱疹直径2～4mm,如米粒大小,呈圆形、椭圆形,周围有红晕,疱内液体较少。有时在患者臀部、肛周、膝关节和肘关节也可见到疱疹。口腔疱疹多分布在舌、颊黏膜、口唇、硬腭、咽、扁桃体等处,并很快变成小溃疡,使患者流涎拒食。手、足、臀部出现的斑丘疹在5d左右由红变暗,然后消退,疱疹呈圆形或椭圆形扁平凸起,内有浑浊液体,一般无疼痛及痒感,愈后不留痕迹。手、足、口病损在同一患者不一定全部出现。水疱及皮疹通常在7～10d消退。部分患者可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐、头痛等症状。大部分患者预后良好,无后遗症。
3.2 重症表现 少数病例（尤其是小于或等于3岁者）可出现脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、肺水肿、循环衰竭等,主要见于EV71感染。（1）神经系统：包括病毒性脑脊髓膜炎和（或）脑脊髓炎。临床表现为精神差、嗜睡、头痛、呕吐、易惊、肢体抖动、无力或瘫痪；查体可见颈抵抗、腱反射减弱或消失；危重病例可表现为频繁抽搐、昏迷、脑水肿、脑疝等。（2）呼吸系统：主要包括病毒性肺炎和肺水肿。神经源性肺水肿表现为起病第1～3d内突然发生心动过速、呼吸窘迫、紫绀和休克,胸片示双侧对称性非心源性肺水肿,90%于发病后12h内死亡；高血糖、白细胞升高与急性弛缓性瘫痪是发生神经源性肺水肿的高危因素。（3）循环系统：主要包括病毒性心包炎和（或）心肌炎。常见窦性心动过速或过缓、早搏、异位心动过速、房室传导阻滞和ST-T异常等心电图改变,心肌酶升高。临床表现为心率增快或缓慢,脉搏浅速、减弱甚至消失,四肢发凉,指（趾）发绀,血压升高或下降等。
4 诊断
4.1 临床诊断病例 在流行季节发病,常见于学龄前儿童,婴幼儿多见。
4.1.1 普通病例 表现为发热伴手、足、口、臀部皮疹,部分病例可无发热。
4.1.2 重症病例 出现神经系统受累、呼吸及循环功能障碍等表现,实验室检查可表现为外周血白细胞增高、脑脊液异常、血糖升高等,脑电图、脑脊髓磁共振、胸部X线、超声心动图检查可出现异常。极少数重症病例皮疹不典型,临床诊断困难,需结合实验室检测作出诊断。若无皮疹,临床不宜诊断为手足口病。
4.1.3 临床分期[8]（1）潜伏期：一般2～7d,无明显前驱症状。（2）手足口病期：主要为手足皮肤皮疹或疱疹与口腔黏膜病损。（3）神经受累期：主要为神经系统受累表现,如脑干脑炎、脑脊髓炎等。（4）心肺衰竭期：早期为交感神经过度兴奋表现,出冷汗、四肢冰冷、高血压、高血糖、呼吸急速、心跳过速等症状,严重者发生肺水肿或肺出血。晚期为血压降低、心脏衰竭表现。（5）恢复期：心肺衰竭纠正,病情逐步好转,部分病例遗留后遗症。普通病例一般从手足口病期直接进入恢复期,典型重症病例经历以上5期。
4.2 实验室确诊病例 临床诊断病例符合下列条件之一者,即可诊断为实验室确诊病例：（1）自咽拭子或咽喉洗液、粪便或肛拭子、脑脊液、疱疹液、血清以及脑、肺、脾、淋巴结等组织标本中分离到人EV（指包括CVA16和EV71等有明确证据表明可以导致手足口病的人EV）。（2）自咽拭子或咽喉洗液、粪便或肛拭子,或从脑脊液、疱疹液、血清以及脑、肺、脾、淋巴结等组织标本中检测到人EV（指包括CVA16和EV71等有明确证据表明可以导致手足口病的人EV）的特异性核酸。（3）血清标本人EV型特异性中和抗体滴度大于或等于1∶256,或急性期与恢复期血清EV特异性中和抗体有4倍或4倍以上的升高。
4.3 聚集性病例 1周内,同一托幼机构或学校等集体单位发生5例及以上手足口病病例；同一班级（或宿舍）发生2例及以上手足口病病例；同一自然村发生3例及以上手足口病病例；同一家庭发生2例及以上手足口病病例。
5 治疗
目前尚缺乏特异、高效的抗病毒药物,对症和支持治疗是主要的治疗措施。张华等[9]报道在退热、口腔痛的局部处理等对症治疗的基础上,给予a-2b干扰素100万IU,每天一次肌肉注射；炎琥宁10mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖液中静脉滴注,每天1次,疗程5d；疗效（退热天数、皮疹、口腔黏膜疱疹及溃疡消退时间）明显优于单用利巴韦林10～15mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖液中静脉滴注,每天1次,疗程5d。鄞小红[10]报道在对症治疗、常规口腔护理及口服中药的基础上予以适量蒙脱石散剂用温开水调成糊状,涂抹于口腔溃疡处,疗效优于静脉滴注炎琥宁,而且减少了患儿接受静脉滴注的痛苦,增加了药物治疗的可耐受性,值得临床推广。广谱抗微小核糖核酸病毒药物普来可那利（pleconaril）[11]已被应用于EV呼吸系统感染、中枢神经系统（CNS）感染和危及生命的新生儿EV感染等疾病。普来可那利口服吸收好,不良反应少,对小 RNA病毒特别是 EV引起的脑膜炎、急性弛缓性麻痹等有较好疗效[12],其机制可能为通过阻止病毒与宿主细胞受体的结合而抑制病毒复制。研究表明细胞免疫参与了EV71感染相关性肺水肿的发病机制,静脉丙种球蛋白（IVIG）对细胞因子的产生有调节作用[13-14]。但在临床应用IVIG治疗CNS感染的疗效方面尚缺乏大样本随机和对照研究。有动物实验显示应用干扰素（IFN）能降低腹腔注射EV71小鼠感染后组织中病毒的水平,并提高动物存活率[15]。Arya[16]曾尝试早期应用IFN-α（儿童100万U、成人300万U肌注,1次/天,连续用16d）治疗EV71引起的中枢神经系统感染,结果表明可逆转病毒对神经系统的损伤。
6 预防
目前,尚无公认的十分有效的EV71和CVA16疫苗。加强监测、提高监测敏感性是控制疾病流行的关键,托幼等单位做好晨检,发现疑似患儿,及时隔离。医院应加强预诊,设立专门诊室,严防交叉感染。中草药如板兰根、大青叶、银花、贯众等具有一定效果,可煎服[8]。
7 展望
手足口病已在世界多个地区暴发和流行,重症可引起严重神经系统并发症、呼吸道感染和心肌炎等。近年来中国多个地区均有大规模流行,危害十分严重。对手足口病疫苗的需求迫在眉睫。对流行前后人群抗体水平的检测结果表明,＜6个月的婴幼儿抗体阳性率高,为母传抗体,致死和严重病例少,其他年龄组的致死和严重病例数与流行前抗体阳性率成反比；流行后,发病最多的年龄组（＜3岁）保护性抗体阳性率有明显升高[17]。另外系列试验感染或免疫动物后产生的抗体具有病毒中和活性[18-19],表明存在EV71中和性抗体,为发展EV71疫苗提供了依据。
Wu等[18]曾用甲醛灭活疫苗、VP1DNA疫苗和VP1原核表达亚单位疫苗对实验母鼠进行免疫接种,结果表明,3种疫苗都有一定的免疫保护效果,其中,甲醛灭活疫苗的免疫保护效果最好,除了产生大量的IgG外,还产生T辅助细胞参与的免疫反应,对新生小鼠的保护率为80%,但应用于临床为时尚早。
研究发现EV71的基因型在流行中不断变化,某些位点的基因突变可能会影响EV71的致病性,但仍需进一步研究探讨EV71、CVA16等EV在手足口病中的动态变化、病毒变异、基因型与基因重组等问题；应该研究不同基因型间、变异株间的致病性和表型以及是否具有交叉保护作用；更为紧迫的是要开展EV71诊断试剂和疫苗的研究工作,同时应建立用于评价疫苗免疫效果及其病毒毒力的敏感细胞、动物模型和相应试剂及方法,以期推动中国EV71的防治工作。
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