陈耀隆，何朝晖，刘 浏

（重庆医科大学附属第一医院神经外科 400016）

在长期的临床工研究中，作者发现急性颅脑损伤患者伤后血糖、血清胰岛素及炎症因子水平有较大的变化。通过对106例急性颅脑损伤患者不同时期的血糖、血清胰岛素、血清白细胞介素-6（IL-6）含量测定，观察其变化，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），比较急性颅脑损伤分级与血糖、血清胰岛素、血清IL-6含量的关系以及对颅脑损伤患者预后的影响，为进一步提高颅脑损伤救治水平提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 重庆医科大学附属第一医院2011年8月至2012年3月神经外科住院急性颅脑损伤患者106例，其中，男64例，女42例，年龄15～61岁，平均（40.21±17.78）岁。所有患者均于伤后24h入院，既往无糖尿病、神经系统疾病及脑外伤，伤前无心、肺、肝、肾等重要脏器疾病，入院后GCS评分（13～15分）为轻型组40例，GCS评分（9～12分）为中型组37例，GCS评分（3～8分）重型组29例。正常对照组20例，男13例，女7例，年龄18～65岁，平均（40.10±12.20）岁，均排除有糖尿病、神经系统疾病、脑外伤及心、肺、肝、肾等重要脏器疾病。正常对照组与脑外伤组及脑外伤轻度、中度及重度3组之间的性别构成比、年龄经统计学处理差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有患者分别于伤后1、2、3、4、5d抽取外周静脉血5mL两管，其中一管离心，去血清后保存置于-70℃，另一管血测定空腹血糖和空腹血清胰岛素。空腹血糖水平采用葡萄糖氧化酶法测定，空腹血清胰岛素水平采用放射免疫法测定，并采用稳态模式中的IR指数（homeostasis model of assessement IR，HOMA-IR）评估IR程度：HOMA-IR＝空腹血清胰岛素（U／mL）×空腹血糖（mmol／L）／22.5。正常对照组取本院同期门诊正常体检者，方法同上。

1.2.2 血清IL-6测定 采用酶联免疫吸附（ELISA）方法检测，试剂盒购自北京四正柏生物科技有限公司，各血清样本均按照试剂盒详细说明操作后，在450nm处测吸光度（OD）值，所有测得的OD值都减去空白值后再行计算，根据对倍稀释后的不同浓度标准品的OD值在半对数纸上画出标准曲线，根据各样本OD值在标准曲线上查出相应的IL-6含量。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件分析处理，计算数据以±s表示，组间均数比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 空腹血糖与急性颅脑损伤程度关系 本组106例重型颅脑损伤患者伤后连续5d血糖监测显示，伤后第1天血糖（8.67±1.77）mmol／L，明显高于正常者（3.9～6.1mmol／L）（P＜0.01）。不同程度的急性颅脑损伤患者空腹血糖升高的程度也有明显差异（P＜0.01），在重度颅脑损伤时候，血糖升高相对轻、中度颅脑损伤较为明显，说明血糖升高的水平与急性颅脑损伤程度有一定联系，初步证明了伤后患者血糖水平越高预后相对较差（表1）。

2.2 血清胰岛素、HORM-IR与急性颅脑损伤关系 伤后第1天血清胰岛素明显增高（正常小于20U／L），但轻、中、重度颅脑损伤患者在伤后第1天血清胰岛素水平之间对比没有明显差异（P＞0.05，见表1）。根据血糖及血清胰岛素水平计算出胰岛素抵抗指数，结果说明：颅脑损伤程度越严重，HOMA-IR的值越高，其中还发现在轻度与中、重度颅脑损伤患者之间相比，HOMA-IR值差异显着（P＜0.01，见表1）。

表1 不同程度颅脑损伤患者的血糖、胰岛素、HOMAIR值变化（±s）

表1 不同程度颅脑损伤患者的血糖、胰岛素、HOMAIR值变化（±s）

△：P＜0.05，▲：P＜0.01，与13～15分者相比较；＃：P＜0.01，与13～15分和9～12分者相比较。

项目 时间（d）GCS评分（分）13～15 9～12 3～8血糖（mmol／L） 1 7.71±0.82 8.12±0.81△ 10.76±1.67＃2 7.01±0.59 7.64±0.63△ 10.88±1.44＃3 6.21±0.41 6.50±0.41▲ 12.79±0.66＃4 4.85±0.30 5.51±0.30 8.33±0.76＃5 40.64±0.22 4.92±0.27 7.71±0.64血清胰岛素（mU／L） 1 23.31±8.11 22.36±6.24 25.03±6.45 2 16.99±7.02 19.77±6.01 23.71±5.14 3 14.32±6.31 15.29±5.14▲ 18.76±4.55 4 14.02±5.44 14.32±4.14 15.37±3.27 5 13.86±5.05 13.46±3.30 11.16±3.25 HOMA-IR值1 7.32±3.12 8.61±2.34 11.70±3.67 2 5.02±2.94 6.87±1.51 10.82±3.46 3 3.66±1.35 3.45±1.27 6.69±2.23 4 2.99±1.03 2.89±1.04△ 5.41±1.97＃5 2.87±0.96 2.77±0.82△ 5.22±1.34＃

2.3 急性颅脑损伤后血清IL-6含量的动态变化 急性颅脑损伤后血清IL-6含量于伤后第1天达到高峰，第3天有下降趋势，但仍高于对照组（P＜0.05）水平（表2）。

2.4 不同程度急性颅脑损伤后血清IL-6含量变化 急性颅脑损伤后从每个时间段血清IL-6含量看，轻型组均较中型组和重型组低（P＜0.05），而中型组也低于重型组（P＜0.01），说明血清IL-6含量和急性颅脑损伤程度有密切关系（表3）。

表2 急性颅脑损伤后血清IL-6动态变化（±s，pg／mL）

表2 急性颅脑损伤后血清IL-6动态变化（±s，pg／mL）

△：P＜0.01，☆：P＞0.05，与对照组比较。▲：P＜0.05，与伤后其他时间比较。

组别IL-6对照组（d）102.34±15.78脑外伤组伤后1 252.37±118.30△▲伤后2 237.25±111.23△伤后3 222.64±107.32△伤后4 217.33±99.17△伤后5 209.54±98.01☆

表3 不同程度急性颅脑损伤后血清IL-6含量变化（±s，pg／mL）

表3 不同程度急性颅脑损伤后血清IL-6含量变化（±s，pg／mL）

△：P＜0.01，与轻、中型损伤比较；▲：P＜0.05，与轻型组比较。

伤后时间 损伤程度 IL-6（pg／mL）第1天 轻186.51±102.17中214.21±118.02重331.52±141.23△第2天 轻 169.24±93.21中185.33±107.04重327.21±151.22▲第3天 轻 156.21±80.06中172.34±105.76重328.33±147.16▲第4天 轻 131.50±60.87中159.71±96.24重325.62±140.56▲第5天 轻 121.34±56.61中156.33±93.31▲重327.22±127.01▲

3 讨 论

3.1 血糖升高是影响创伤性颅脑损伤预后的因素之一，并直接影响患者的死残率 目前部分研究说明，创伤性脑损伤后血清胰岛素水平下降导致血糖水平升高［1-2］。但随着研究的深入，在动物实验和临床观察中发现，创伤性脑损伤血糖水平升高的同时血胰岛素水平升高，提示脑损伤后血糖升高的原因并非是血胰岛素含量降低，而可能与机体产生胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）有关［3-4］。

IR是指全身胰岛素的敏感性和反应性下降，导致超常量胰岛素才能引起正常量胰岛素反应的一种状态，常伴有高胰岛素血症，对外源性胰岛素也有一定的抵抗性。胰岛素抵抗最主要的特征是胰岛素刺激的葡萄糖摄取和利用障碍。研究表明，胰岛素抵抗是一种广泛存在的极为重要的病理生理变化，与创伤、应激、感染、肿瘤、妊娠等多种病理生理状况有关［5］。判断机体有无IR，必须准确地测定胰岛素敏感性。目前，对于评价胰岛素敏感性这一指标，得到公认的仅有Defronzo等［6］于1979年建立的正常血糖-高血胰岛素钳夹技术。多项研究表明，该技术能准确、可靠地评价人体的胰岛素敏感性，是国内外公认的评价IR的金标准。而在此基础上建立的大鼠钳夹技术也成为判断IR动物模型是否复制成功的“黄金标准”［7］。

本课题组在以往动物实验中观察到大鼠创伤性脑损伤后血糖水平升高的同时血胰岛素水平升高，并运用胰岛素钳夹技术证实创伤性脑损伤后大鼠胰岛素敏感性显着降低，存在IR现象［4］，但创伤性脑损伤后患者血糖水平升高是否与机体产生IR有关需做进一步研究。目前，本课题组运用胰岛素钳夹技术测定人胰岛素敏感性的方法已趋于成熟［8］。因此，运用胰岛素钳夹技术这一金标准来证实创伤性脑损伤患者是否存在IR已具备客观条件。但该技术存在某些问题：测定方法复杂、价格贵、对操作人员要求高，要被广泛用于临床工作有较大困难，所以众多学者一直在探索一种方法简单、价格便宜的检测胰岛素敏感性、评价IR的新方法。

1985年Mattews等［9］发表了另一检测胰岛素抵抗的方法——稳态模型的HOMA IR。机体的胰岛素抵抗指数HOMA IR＝FINS／22.5e-InFPG。认为 HOMA IR能够较为准确地反映机体胰岛素敏感性。该方法只需测定患者空腹状态下血糖和血清胰岛素值，操作简单，价格便宜，对患者损伤小。若创伤性脑损伤后稳态模型的胰岛素抵抗指数（Homa IR）与正常血糖-高血胰岛素钳夹技术测定的胰岛素敏感性密切相关，则可替代胰岛素钳夹技术用于创伤性脑损伤后胰岛素抵抗的动态监测。

IR的发生机制复杂，涉及到受体前、后及受体等一系列环节及其他一些相关因素，任何一个环节出现异常，均可导致胰岛素抵抗的发生［10］。

本研究中采用HOMA-IR来评价IR。结果显示，HOMAIR在不同程度的急性颅脑损伤患者中有显着差异（P＜0.01），且HOMA-IR与急性颅脑损伤患者的预后明显相关（P＜0.01），说明HOMA-IR是评价急性颅脑损伤严重程度的一个敏感指标。

3.2 IL-6是由单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞分泌的一种具有多种生物活性的细胞因子 是炎性免疫反应的重要介质，其不仅作用于免疫系统本身，亦广泛作用于神经、内分泌和心血管等系统。有研究表明，给动物注射IL-6后，在抑制胰岛素分泌的同时还降低组织细胞对胰岛素的敏感性。近年来研究表明，IL-6还能抑制过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR基因表达，降低机体组织对胰岛素的敏感性［11］。IL-6可通过抑制脂联素的表达参与IR的发生。研究表明，脂联素能改善IR，提高胰岛素敏感性，IL-6可影响脂联素mRNA的表达和分泌。用IL-6处理3T3-L1细胞，能使脂联素mRNA的表达下降75%，故IL-6能通过抑制脂联素的表达而降低胰岛素敏感性，诱导产生IR［12］。另有研究发现，IL-6可降低葡萄糖转运蛋白（GLUT-4）mRNA表达水平，从而使胰岛素刺激的葡萄糖转运能力降低［13］。IL-6可导致脂质代谢紊乱，使FFA水平升高，抑制胰岛素在肝脏的清除，导致高胰岛素血症，也可使脂肪酸氧化增加，竞争抑制葡萄糖的氧化［14］，导致IR。

综上所述，炎症反应在急性脑损伤后的继发脑损害中发挥较为重要的作用［15］，如能在急性颅脑损伤患者中动态监测血清IL-6水平，能客观地反映患者损伤的严重程度，也可以作为评价患者预后的客观依据。

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