卢英豪,王季石,张 燕,赵 鹏,李 燕,柴 笑,亢 倩
(贵州医科大学附属医院血液科/贵州省造血干细胞移植中心/贵州省血液病诊疗质控中心，贵阳 550004)
不同预处理方案自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤疗效观察*
卢英豪,王季石△,张燕,赵鹏,李燕,柴笑,亢倩
(贵州医科大学附属医院血液科/贵州省造血干细胞移植中心/贵州省血液病诊疗质控中心，贵阳 550004)
目的探讨自体造血干细胞移植(auto-HSCT)治疗淋巴瘤患者移植相关并发症的预防及处理，同时比较不同预处理方案的疗效及不良反应。方法选择2006年6月至2015年6月于该院血液科行auto-HSCT治疗的87例淋巴瘤患者作为研究对象。按照移植预处理方案不同，将其分为BEAM方案预处理组(41例)和BEAC方案预处理组(46例)。结果两组患者的性别、年龄、淋巴瘤分期、中位随访时间及病理类型等差异均无统计学意义(P>0.05)。87例患者均成功获得造血重建，BEAC组与BEAM组比较，中性粒细胞植入时间差异无统计学意义[11(8～15)dvs. 12(8～16)d，P=0.589 7]，而血小板植入时间BEAC组优于BEAM组[13(10～17)dvs. 15(11～19)d，P=0.015 3]。两组患者预处理不良反应相似，无肝静脉闭塞病及移植相关死亡发生。中位随访61(3～120)个月，预期3年生存率分别为83.23%和86.56%(P=0.639 3)，5年生存率分别为69.47%和77.60%(P=0.479 9)。结论BEAM和BEAC预处理方案auto-HSCT都是治疗淋巴瘤安全、有效的方法，其远期疗效尚待长期随访观察。
造血干细胞移植；淋巴瘤；造血重建
恶性淋巴瘤是淋巴造血系统常见的恶性肿瘤，对放化疗敏感，对于低危的淋巴瘤患者可以使获得生存，但对高危难治的患者疗效差。大剂量化疗(high-dose chemotherapy,HDC)序贯自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)能改善复发难治霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤患者的长期生存期[1-2]。预处理是自体造血干细胞移植的重要环节，选择高效低毒的预处理方案能有效地提高患者的生存期。目前常用的预处理方案有BEAC方案、BEAM方案、CBV方案、BAVC方案、TBI/CY方案、BU/CY方案等，选择何种预处理方案能更加有效地提高疗效和安全性在临床上仍有争议。本研究以本院血液科自体造血干细胞移植治疗的87例患者为分析对象，旨在为淋巴瘤采用何种预处理方案提供参考，现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料选择2006年6月至2015年6月于本院血液科行auto-HSCT治疗的107例淋巴瘤患者作为研究对象，其中，取临床资料和随访资料完整的87例患者作为分析对象，男51例，女36例，年龄7～62岁，中位年龄42岁。非霍奇金淋巴瘤(NHL)67例，霍奇金淋巴瘤(HL)20例，均符合相关疾病诊断标准。按照移植预处理方案不同分为BEAM方案预处理组(41例)和BEAC方案预处理组(46例)，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 两组一般资料比较
CR：完全缓解；PR:部分缓解；LDH：乳酸脱氢酶；IPI：国际预后指数。
1.2方法
1.2.1造血干细胞动员及采集患者均采用化疗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员造血干细胞。其中，30例采用大剂量环磷酰胺(CTX)+G-CSF方案：CTX 2.0 g·m-2·d-1，连用2 d；另有57例采用MOEP+G-CSF方案：其中MOEP为米托蒽醌6 mg·m-2·d-1，3 d；长春新碱1.4 mg·m-2·d-1，1 d；依托泊苷100 mg·m-2·d-1，5 d；地塞米松10 mg·m-2·d-1，5 d，均为静脉给药。当外周血白细胞计数(WBC)<1×109/L时，予G-CSF 300 μg/d皮下注射；当骨髓功能恢复至WBC计数达10×109/L以上时，分离外周血造血干细胞，分1次或2次采集，每次采集循环血量为10 L左右，采集的干细胞量要求 CD34+细胞大于或等于2×106/kg，单个核细胞数(MNC)≥3×108/kg，采集的干细胞悬液与细胞冷冻保护液(含12%羟乙基淀粉和10%二甲亚砜)按4∶1体积比混合，然后放入-80 ℃超低温冰箱冻存备用。
1.2.2造血干细胞的回输在预处理结束后0 d开始回输外周血干细胞，40 ℃水浴快速复温后快速输入，输前30 min给予地塞米松5 mg静脉注射，5%碳酸氢钠250 mL静脉滴注。患者移植后3 d开始给予G-CSF 5～10 μg·kg-1·d-1，连续皮下注射至WBC升高至10×109/L以上停用。
1.2.3预处理方案41例淋巴瘤患者采用BEAM方案：卡莫司汀移植前6 d 300 mg/m2静脉滴注+依托泊苷移植前2～5 d 100 mg/m2每12小时静脉滴注+阿糖胞苷移植前2～5 d 200 mg/m2每12小时静脉滴注+左旋苯丙氨酸氮芥移植前1 d 140 mg/m2口服或静脉滴注；46例淋巴瘤患者采用BEAC方案：卡莫司汀移植前6 d 300 mg/m2静脉滴注+依托泊苷移植前2～5 d 100 mg·m-2·d-1每12小时静脉滴注+阿糖胞苷移植前2～5 d 200 mg/m2每12小时静脉滴注+CTX移植前2～5 d 1.5 g·m-2·d-1静脉滴注。
1.2.4支持治疗及主要并发症的预防
1.2.4.1一般支持治疗所有患者移植前行全面体检，清除口腔、咽、耳鼻道、呼吸道及肛周等感染灶；以1∶2 000的氯已定药浴后进入百级层流洁净室进行移植前预处理，直到中性粒细胞达2.0×109/L以上；给予复方丹参、低分子肝素、前列地尔等预防肝静脉闭塞病，同时给予复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺囊虫肺炎、更昔洛韦预防巨细胞病毒感染，给予氟康唑、伊曲康唑或米卡芬净预防真菌感染，每周检测是否有巨细胞病毒感染。根据血常规情况给予成分输血支持治疗，维持血红蛋白在60 g/L以上，血小板大于20×109/L。
1.2.4.2出血性膀胱炎的预防患者在预处理期间予水化、碱化尿液，同时给予呋塞米利尿，在每次应用CTX时给予美司钠预防出血性膀胱炎，分别在静脉滴注CTX前及输注CTX后4 h及8 h给予美司钠的总量为CTX的160%。
1.2.5疗效评价
1.2.5.1造血重建标准移植后连续3 d中性粒细胞绝对值大于或等于0.5×109/L为中性粒细胞重建；不输血小板，连续7 d血小板计数大于或等于20×109/L为血小板重建；以达到重建标准的第1天作为造血重建时间。
1.2.5.2疗效及不良反应评价标准按照NHL国际疗效判断标准(RECIST)进行疗效评价，评价标准分为CR、PR、NR。不良反应根据WHO抗癌药物不良反应分级标准评价。
1.2.6随访随访过程中观察患者症状、体征变化，监测CT、血常规、生化及骨髓等。随访终止为患者死亡或末次随访，末次随访时间为2015年6月。移植后中位随访时间61(3～120)个月。
2 结 果
2.1外周血干细胞的采集所有患者干细胞动员均1次获得成功，一般采集1～3次，BEAM组采集的干细胞平均数量为CD34+细胞(5.46±1.16)×106/kg，MNC为(8.67±1.31)×108/kg；BEAC组采集的干细胞平均数量为CD34+细胞(5.51±1.22)×106/kg，MNC为(8.91±1.16)×108/kg；两组细胞均数比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2造血功能重建本研究87例(100%)患者均成功获得造血重建，BEAC组与BEAM组比较，中性粒细胞植入时间差异无统计学意义[11(8～15)dvs. 12(8～16)d，P=0.589 7]，而血小板植入时间BEAC组优于BEAM组[13(10～17)dvs. 15(11～19)d，P=0.015 3],见表2。
2.3不良反应及移植并发症本研究87例患者有33例(37.9%)在移植期间出现口腔黏膜溃疡，给予2.5%碳酸氢钠+复合维生素B+制霉菌素漱口及康复新口服，同时加强口腔护理，所有患者在干细胞植入后口腔溃疡逐渐愈合。26例患者出现不同程度肝功能损伤，5例患者出现轻度肾功能损伤，给予保肝、护肾处理后很快好转。BEAC组有12例(26.1%)患者出现粒细胞缺乏伴发热，BEAM组有25例(61.0%)患者出现粒细胞缺乏伴发热，两组差异有统计学意义(P=0.001 0)；给予抗感染等对症处理，所有发热患者经治疗后病情得到有效控制。两组出血性膀胱炎的发生率差异也有统计学意义(P=0.002 1)，BEAC组出血性膀胱炎的发生率明显高于BEAM组(30.4%vs. 4.9%)。两组胃肠道及心血管不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均无肝静脉闭塞综合征(VOD)、肺间质纤维化等移植并发症发生(表3)。
表2 不同预处理方案淋巴瘤患者自体造血干细胞移植疗效比较
表3 淋巴瘤患者自体造血干细胞移植不同预处理方案相关不良反应比较(n)
2.4生存分析46例BEAC组患者中位随访61(3～119)个月，22例(47.8%)患者存活；41例BEAM组患者中位随访60(4～120)个月，25例(61.0%)患者存活。BBEAC组和BEAM组比较，预期3年生存率分别为83.23%和86.56%(P=0.639 3)，5年生存率分别为69.47%和77.60%(P=0.479 9)，经用χ2检验对两组生存率比较，差异无统计学意义，见表3、图1。
图1 两组生存率比较
3 讨 论
恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，其发病率近年来呈上升趋势。目前认为，HDC后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善恶性淋巴瘤患者的长期无进展生存率，延长患者生存期。对于初治后复发耐药的恶性淋巴瘤患者，auto-HSCT已经成为的标准治疗方法[3-6]。
目前，缺乏数据显示HDC怎样影响auto-HSCT的成功率[7]。恶性淋巴瘤患者常用的大剂量预处理方案有BEAM(卡莫司汀BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰)、BEAC(BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷、CTX)、CBV(CTX、BCNU、依托泊苷)、BuCyE(白消安、CTX、依托泊苷)和联合全身照射方案[8]。HDC方案中BEAM/BEAC是目前最常用的预处理方案[9]。尽管已经明确了BEAM和BEAC预处理方案的疗效及不良反应，但是两者的疗效和不良反应比较的研究内容有限[10-11]。
本文研究87例淋巴瘤患者采用BEAM和BEAC预处理方案自体造血干细胞移植治疗的疗效。中位随访61(3～120)个月，发现BEAC组与BEAM组的预期3年生存率分别为83.23%和86.56%(P=0.639 3)，5年生存率分别为69.47%和77.60%(P=0.479 9)，两组比较差异无统计学意义。文献[12-13]报道了BEAM和BEAC两种预处理方案疗效及结果相似；而Jo等[14]的研究显示BEAM预处理疗效及结果优于BEAC。
另外，发现BEAM组患者粒细胞缺乏伴发热的发生率明显高于BEAC组，两组差异有统计学意义(P=0.001 0)，分析原因考虑可能与大剂量马法兰导致骨髓抑制重有关；而出血性膀胱炎的发生率BEAC组明显高于BEAM组，差异也有统计学意义(P=0.002 1)，分析原因考虑可能与使用大剂量CTX有关，因CTX的代谢产物丙烯醛可以导致膀胱黏膜化学性炎症。BEAM组胃肠道不良反应发生频率高于BEAC组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)，且这些不良反应是可控的，患者能很好地耐受，不影响自体造血干细胞移植的顺利进行。
本研究显示，BEAM和BEAC组中性粒细胞植入时间无明显差异，血小板植入时间BEAM组长于BEAC组，差异具有统计学意义(P=0.015 3)。Berber等[8]对比了BuCyE组及BEAM组中性粒细胞及血小板植入情况，BuCyE组中性粒细胞及血小板植入时间分别是12(8～14 )d及14.5(10～32)d，BEAM组中性粒细胞及血小板植入时间分别是13(9～18)d及15(11～29)d，两组差异无统计学意义(P>0.05)。Sharma等[15]比较了BEAM及LEAM方案在auto-HSCT中治疗淋巴瘤的疗效，BEAM组中性粒细胞及血小板植入时间分别是12(8～41)d及18.5(10～37)d，LEAM组中性粒细胞及血小板植入时间分别是15(10～25) d及22(12～35) d，两组差异无统计学意义(P>0.05)。本研究发现BEAM组患者血小板植入时间延迟，考虑可能与大剂量左旋苯丙氨酸氮芥导致严重的骨髓抑制有关。
所有患者无早期治疗相关死亡(TRM)。两组相比较的文献资料较少，Jantunen等[16]采用auto-HSCT治疗88例老年(大于60岁)非霍奇金淋巴瘤患者，BEAM组早期TRM高于BEAC组，分别为18%及9%，但两者差异无统计学意义(P>0.05)。Chen等[17]的研究显示患者年龄、性别、耐药与否、过去接受化疗方案的疗程次数、早年移植、吸烟史及采用骨髓均可增加TRM发生风险，患者不同的并发症、支持治疗的重要变化和患者的选择过去被证实与移植后TRM的发生相关。本研究没有发生移植相关死亡，一方面考虑所选患者偏年轻，体能状态较好，能耐受大剂量化疗；另一方面考虑可能与目前移植技术提高，以及对于移植相关并发症防治措施的改进有关。
总之，本研究显示两组的总生存期没有差异，两组不良反应发生率相似，且患者均可耐受，无移植相关死亡，两种方案均可作为淋巴瘤自体移植的预处理优选方案。回顾性研究由于患者数量有限，结果具有局限性，应该有更多的前瞻性随机研究来证实哪种HDC预处理方案更优。
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The effect observation of different conditioning regiment for lymphoma with autologous hematopoietic stem cell transplantation*
LuYinghao,WangJishi△,ZhangYan,ZhaoPeng,LiYan,ChaiXiao,KangQian
(DepartmentofHematology,AffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity/theHematopoieticStemCellTransplantCenterofGuizhouProvince/QualityControlCenterofBloodDiseasesDiagnosisandTreatment,GuizhouProvince,Guiyang,Guizhou550004，China)
ObjectiveTo investigate the prevention and treatment of transplant-related complications,and compare the efficacy and adverse effects of different conditioning regiment after autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) for lymphoma patients.MethodsBetween June 2006 and June 2015,87 consecutive patients with lymphoma treated with auto-HSCT were received in hematology department of our Hospital.According to conditioning regiment,the patients were divided into BEAM conditioning regiment group (n=41) and BEAC conditioning regiment group (n=46).ResultsBetween the two groups,the distribution of gender,age,lymphoma stage,the median follow-up time and the pathological type were not significantly different(P>0.05).All patients achieved hematopoietic reconstruction successfully.The median time to neutrophil engraftment was 11 days (range 8-15 days) in BEAC group and 12 days (range 8-16 days) in BEAM group (P=0.589 7).The median time of platelet engraftment in BEAC group (13 days,range 10-17 days) was superior than that in BEAM group (15 days,range 11-19 days),with significant difference(P=0.015 3).The adverse effects of conditioning regiment in both groups were similar,there was no hepatic vein occlusion disease and transplant-related deaths occurred.The 3-year survival rate for the BEAC and BEAM groups was 83.23% and 86.56% respectively(P=0.639 3).The 5-year survival rate for the BEAC and BEAM groups was 69.47% and 77.60% respectively (P=0.479 9).ConclusionThe results show that BEAM and BEAC conditioning regiment are safe and effective for lymphoma with auto-HSCT,however,the long-term efficacy will wait for the long-term follow-up.
hematopoietic stem cell transplantation;lymphoma; hemopoietic reconstruction
·论着·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.24.002
国家自然科学基金资助项目(81070444，81270636)；贵阳市科技局筑科合同[(20141001)47号]。作者简介：卢英豪(1975-)，在读博士，副主任医师，主要从事造血干细胞方面的研究。△
，E-mail:wangjishi9646@163.com。
R733
A
1671-8348(2016)24-3316-04
2016-02-18
2016-04-28)
