靳艳文，叶 辉，李富宇，熊先泽，程南生
(四川大学华西医院胆道外科，成都 610041)
·循证医学·
抗菌药物与手术治疗单纯性急性阑尾炎的系统评价
靳艳文，叶 辉，李富宇，熊先泽，程南生△
(四川大学华西医院胆道外科，成都 610041)
[摘要] 目的 评价抗菌药物保守治疗与阑尾切除术治疗单纯性急性阑尾炎(AA)的疗效与安全性。方法 计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM，1978年至2015年6月)、中国期刊全文数据库(CNKI，1979年至2015年6月)、Medline(1950年至2015年6月)、Pubmed(1950年至2015年6月)、Embase(1970年至2015年6月)和Cochrane图书馆(2015年第2期)，收集抗菌药物保守治疗与阑尾切除术治疗单纯性AA的随机对照试验(RCT)，按照Cochrane系统评价方法，由两名研究者独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取，并对纳入文献进行质量评估和对提取的有效数据进行Meta分析。结果 纳入6个RCTs，共1 510例单纯性AA患者符合纳入标准，其中使用抗菌药物治疗的有767例，采用阑尾切除术治疗的有743例。与手术治疗比较，抗菌药物保守治疗的有效率降低了25.00%(RD=-0.25，95%CI：-0.35～-0.14)，复发率升高48.43倍(OR=48.43，95%CI：16.94～138.44)，劳动力丧失时间缩短1.52 d (MD=-1.52，95%CI：-3.02～-0.02)，但在并发症的发生率(RD=-0.06,95%CI：-0.15～0.03)、疼痛时间(MD=-0.76，95%CI：-3.31～1.79)、住院时间(MD=4.60，95%CI：-0.89～10.09)、病假时间(MD=-2.39，95%CI：-5.62～0.84)方面两种治疗方法比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 阑尾切除术可能仍是治疗单纯性AA的金标准方法。
抗菌药；阑尾切除术；阑尾炎；随机对照试验；Meta分析
[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of antibacterial drugs conservative therapy versus appendectomy for treating simple acute appendicitis(AA).Methods Randomized controlled trials (RCT) on antibacterial drugs conservative therapy versus appendectomy for treating simple AA were retrieved from CBM (1978- June 2015),CNKI (1979- June 2015),Medline (1950-June 2015),Pubmed (1950-June 2015),Embase (1970-June 2015) and Cochrane library (issue 2,2015) by computer.The included RCTs were performed the data extraction according to the criteria of the Cochrane handbook by two researchers.Then the included d/literatures were performed the quality assessment and the extracted effective data were performed the meta analysis.Results Six RCTs were included involving 1510 patients with AA,among them,767 cases were treated with antibacterial drugs and 743 cases were treated with appendectomy.Compared with surgical treatment,the effect rate of antibacterial medication conservative therapy was decreased by 25.00% (RD=-0.25，95%CI:-0.35--0.14),the recurrence rate was increased by 48.43 times (OR=48.43，95%CI:16.94-138.44),the loss time of labor force was shortened by 1.52 d (MD=-1.52，95%CI:-3.02--0.02),but the occurrence rate of complications(RD=-0.06,95%CI:-0.15-0.03),pain time(MD=-0.76，95%CI:-3.31-1.79),hospital stay time (MD=4.60，95%CI:-0.89-10.09) and sick leave time(MD=-2.39，95%CI:-5.62-0.84) had no statistical differences between the two kinds of treatment method(P>0.05).Conclusion Appendectomy may be the gold standard method for treating simple AA.
急性阑尾炎(acute appendicitis，AA)是外科最常见的腹部急症之一，从19世纪80年代开始，阑尾切除术被认为是单纯性AA的金标准治疗方法[1-2]，而在以前有学者提出使用抗菌药物保守治疗单纯性AA[3-4]，近年来有许多研究证实保守治疗AA有较好的疗效[4-10]，如有报道称在500例怀疑为AA的患者中，425例使用了抗菌药物或者中药保守治疗，只有7.00%的患者出现复发[4]，另一项研究表明，对247例患者进行保守治疗有效率高达84.10%[6]，因此有研究者提议使用保守治疗可作为替代手术治疗的一种方法，但保守治疗也有很多缺点，比如保守治疗较易复发，漏诊、误诊率增加[11-12]。因此，对于保守治疗能不能代替传统手术治疗的观点不一。为获得两种方法治疗单纯性AA的最佳证据，本研究对已发表的抗菌药物与阑尾切除术治疗单纯性AA的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行系统评价。
1 资料与方法
1.1 检索文献策略
1.1.1 数据来源 计算机检索1950年至2015年6月国内外生物医学期刊发表的关于单纯性AA治疗的文献。(1) 中文数据库：中国生物医学文献数据库 (CBM，1978年至2015年6月)和中国期刊全文数据库(CNKI，1979年至2015年6月)；(2)外文数据库：Medline (1950年至2015年6月)、Pubmed (1950年至2015年6月)、Embase(1970年至2015年6月)和Cochrane图书馆(2015年第2期)。
表1 纳入系统评价研究的主要特征
表2 纳入研究的方法学质量评价
1.1.2 检索词和检索式 (1)中文检索词及检索式：①“抗菌药物”、“抗生素” 、“保守治疗”，上述检索词用“OR”连接；②“手术”、“阑尾切除术”，上述检索词用“OR”连接；③ “急性阑尾炎”；将①、②、③用“AND”连接。(2)英文检索词及检索式：①“antibiotics” 、“conservative treatment”，上述检索词用“OR”连接；②“surgery”、“ appendectomy”，上述检索词用“OR”连接；③ “appendicitis”；将①和②和③用“AND”连接。
1.2 方法
1.2.1 纳入标准 (1)研究设计：RCT。(2)研究对象：单纯性AA患者。(3)干预措施：试验组采用抗菌药物保守治疗(A组)，对照组采用阑尾切除术治疗(S组)。(4)结局指标：主要指标包括有效率、复发率和并发症发生率；次要指标包括疼痛时间、住院时间、劳动力丧失时间及病假时间。
1.2.2 纳入文献的方法学质量评价 由两名研究者采用盲法对文献质量进行评价，如遇分歧，通过讨论解决。文献质量评价采用Cochrane协作网handbook提供的方法[13]：(1)随机方法是否正确；(2)是否有分配隐藏；(3)是否使用盲法；(4)是否有不完整数据偏倚；(5)是否有选择性报告偏倚；(6)其他偏倚。
1.3 统计学处理 使用Cochrane协作网上提供的Revman5.0版软件进行统计分析。连续变量用均差(MD)及其95%CI表达。当组内各研究之间无异质性时(亚组内P≥0.1，I2≤50%)用固定效应模型进行Meta分析；组内各研究之间存在异质性时(P<0.1，I2>50%)用随机效应模型进行Meta分析。异质性检验采用χ2检验。对异质性较大的结果进行敏感性分析。不完整数据的处理采用意向性(intention-to-treat， ITT)分析。
2 结 果
2.1 研究的特征与质量 检索到相关文献共678篇。通过阅读题目、摘要及查阅全文，有672篇因其研究方法与本研究纳入标准不符合而被排除，最终有6篇RCT[5-10]被纳入分析，共计1 510例单纯性AA患者根据治疗方法不同分配到A组与S组，其中A组767例患者，S组743例患者。6篇文献均为英文文献；1项研究[7]来自亚洲，5项研究[5，6,8-10]来自欧洲。文献的基本情况，见表1；纳入研究的方法学质量见表2。
图1 两种方法治疗单纯性AA的有效率比较
2.2 疗效及安全性分析 (1)主要指标：两种方法治疗单纯性AA的有效率比较共纳入6篇文献[5-10]，数据间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，A组的有效率比S组低25.00%，两组比较差异有统计学意义(RD=-0.25，95%CI：-0.35～-0.14，P<0.01)，见图1；复发率比较6篇文献[5-10]均被纳入，数据间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，A组的复发率较S组高48.43倍，两组比较差异有统计学意义(OR=48.43，95%CI：16.94～138.44，P<0.01)，见图2；并发症发生率比较6篇文献[5-10]均被纳入，数据间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，A组的并发症发生率比S组低6.00%，两组比较差异无统计学意义(RD=-0.06，95%CI：-0.15～0.03，P=0.16)，见图3。(2)次要指标:两种方法治疗单纯性AA的疼痛时间比较共纳入4篇文献[5，7-9]，数据间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，A组的疼痛时间较S组缩短0.76 d，两组比较差异无统计学意义(MD=-0.76，95%CI：-3.31～1.79，P=0.56)，见图4；住院时间比较纳入5篇文献[5-9]，数据间有很大的统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，A组的住院时间比S组多4.60 d，但差异无统计学意义(MD：4.60，95%CI：-0.89～10.09，P=0.10)，见图5；由于数据间的统计学异质性很大，且A组中的1个数据和其余3个相差悬殊，再对数据进行敏感性分析，数据间的统计学异质性变小，但结果仍显示两组患者住院时间差异无统计学意义(MD=0.20，95%CI：-0.16～0.56，P=0.29)，见图6；劳动力丧失时间比较共纳入2篇文献[6,9]，数据间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，A组的劳动力丧失时间比S组少1.52 d，两组比较差异无统计学意义(MD=-1.52，95%CI：-3.02～-0.02，P=0.05)，见图7；病假时间比较共纳入2篇文献[6,8]，数据间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，A组的劳动力丧失时间比S组少2.39 d，两组比较差异无统计学意义(MD=-2.39，95%CI：-5.62～0.84，P=0.15)]，见图8。
图2 两种方法治疗单纯性AA的复发率比较
图3 两种方法治疗单纯性AA并发症比较
图4 两种方法治疗单纯性AA的疼痛时间比较
图5 两种方法治疗单纯性AA的住院时间比较
图8 两种方法治疗单纯性AA的病假时间比较
3 讨 论
以上Meta分析表明，A组与S组比较，有效率降低了25.00%，复发率增加了48.43倍，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)；两组患者并发症率、疼痛时间、住院时间、劳动力丧失时间及病假时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
手术治疗组有效率高于保守治疗组，这可能与保守治疗的较高复发率有关，本系统评价所纳入的研究中保守治疗患者的总复发率高达18.25%[5-10]，而手术治疗患者仅有1例复发，而且是根据ITT分析得到的数据，有可能夸大了手术治疗的复发率。有研究报道，抗菌药物使用不当也可能是导致保守治疗有效率偏低的原因[9，14]，因阿莫西林克拉维酸不推荐在AA保守治疗中使用[15]。保守治疗最大的风险在于漏诊及误诊，如表现为阑尾炎症状的阑尾类癌或结肠癌就极易被误诊。其中阑尾类癌是阑尾最常见的肿瘤，发生率约为3.00‰～7.00‰[16]，而由于体积较小，腹部超声及CT均不易发现，如果行保守治疗，极易被误诊，因此如果保守治疗无效应及时行手术治疗。另外的风险在于抗菌药物的不良反应及细菌耐药性，有研究显示孕龄女性患者使用抗菌药物后导致不孕症的发生率约为3.20%～4.80%[17-18]。耐药性也是一个必须考虑的问题，当抗菌药物使用不当时这种可能性将增大，尤其是大肠埃希菌属[19]更容易产生耐药性。
虽然抗菌药物治疗的有效率低且复发率高，但是复发后再进行手术治疗的并发症发生率与手术治疗比较差异无统计学意义(P>0.05)，本研究纳入的6项试验[5-10]中只有Hansson等[8]的研究分别列出了较大并发症和小并发症的发生率，结果显示较大并发症如再次手术、伤口裂开、伤口脓肿、切口疝、肺栓塞等并发症手术治疗患者较高(10.80%)，而保守治疗患者则较低(5.40%)，且差异有统计学意义(P<0.05)，可能与保守治疗使用了足疗程的抗菌药物和有较充足的术前准备有关；而较小并发症如伤口感染、术后膀胱功能障碍、麻醉相关不良反应等的发生率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
本研究发现抗菌药物治疗惟一优于手术治疗的是可以缩短劳动丧失时间，手术对患者来说是有创性的治疗，对患者身体的打击要大于保守治疗。但本研究发现在疼痛时间、住院时间、病假时间方面比较，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。有研究表明抗菌药物治疗患者疼痛程度评分低于手术治疗患者[5,10]，止痛药的用量也明显低于手术治疗[5]。手术治疗可能会增加患者治疗费用，尤其对使用腹腔镜的患者[20-21]，有研究报道了两组患者的治疗费用，ITT分析显示抗菌药物治疗的费用低于手术治疗的费用[8]。
Liu等[22]的系统评价表明在并发症和住院时间方面两组之间无差异，但手术治疗患者失去劳动能力时间长于抗菌药物治疗患者，该系统评价未对有效率和复发率进行分析，而且此系统评价纳入了2篇不符合纳入标准的研究[23-24]，其中文献[23]报道的是对于阑尾脓肿不同治疗方法的比较，并不符合研究对象为单纯性AA的要求，而文献[24]并非RCT而是病例对照实验，此外这篇系统评价未纳入符合纳入标准的2篇文献[7,9]。最近有1篇质量相对较高的RCT[10]发表，因此，本研究对抗菌药物与阑尾切除术治疗单纯性AA进行了系统评价，研究结果与Liu等[22]的系统评价结果有一致性，但本研究增加了对有效率和复发率的比较。
除随机方法和未采用盲法等方法学的局限性外，各研究样本量偏小、对单纯AA诊断标准不一致、抗菌药物使用的多种类化、观察指标不一致或不完整、随访时间偏短也是导致现有研究质量偏低、研究之间异质性大的原因。因此，还需多中心的高质量的RCT进一步验证抗菌药物和手术治疗单纯性AA的有效性和安全性。
综上所述，单纯性AA的治疗方案首选仍为手术治疗，保守治疗在部分高龄或合并有手术禁忌证的严重疾病的患者可以作为一个选择。而由于缺乏高质量RCT证据支持，保守治疗是否能取代手术治疗尚不能作出最后结论，还需进行更多高质量的RCT才能得出肯定性结论。
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总体与样本
根据研究目的确定的同质研究对象的全体(集合)称为总体，包括有限总体和无限总体。从总体中随机抽取的部分观察单位称为样本，样本包含的观察单位数量称为样本含量或样本大小。如为了解某地区10～15岁儿童血钙水平，随机选取该地区3 000名10～15岁儿童并进行血钙检测，则总体为该地区所有10～15岁儿童的血钙检测值，样本为所选取3 000名儿童的血钙检测值，样本含量为3 000例。类似的研究需满足随机抽样原则，即需要采用随机的抽样方法，保证总体中每个个体被选取的机会相同。
Antibacterial drugs versus appendectomy for treating simple acute appendicitis:a systematic review
JinYanwen,YeHui，LiFuyu,XiongXianze，ChengNansheng△
(DepartmentofBiliarySurgery,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,China)
anti-bacterial agents;appendectomy;appendicitis;randomized controlled trial;Meta analysis
2016年度重庆市出版专项资金资助项目
靳艳文(1985-)，住院医师，硕士研究生，主要从事普外基础与临床研究。△
，E-mail:chengnansheng2014 @126.com。
10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.027
R656.8
A
1671-8348(2017)09-1235-05
2016-08-15
2016-11-13)
