温晓雪，李 曼，项丽萍，许佳兰，沈 霞，俞新燕
[中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)/中国科学院基础医学与肿瘤研究所化疗科，杭州 310022]
奥沙利铂作为第3代铂类在胃肠道肿瘤的化疗方案中使用广泛，治疗时间一般为2～3个月[1]；尽管疗效显着，但最令人困扰的不良反应为周围神经毒性，发生率最高达90.5%，患者触觉、书写、行走等日常行为能力均会被限制，还会使其精神低迷，情绪不佳，睡眠和饮食不良，最终降低治疗依从性[2-4]。中医作为我国传统的、独特的、优势的卫生资源，其适宜技术具有“简、便、效、廉”等特点，在经济、社会发展中发挥着日益重要的作用[5]。现有研究多集中于患者化疗期奥沙利铂诱导的周围神经毒性(oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN)的发生情况、影响因素、干预措施等[6-7]，鲜有观察整个周期治疗结束后OIPN对患者的长远影响。本研究采用前瞻性随机对照实验的设计，用经络拍打联合中药熏洗对奥沙利铂化疗期患者进行预防干预，延长观察期至治疗后6个月，探讨了OIPN长远的变化情况和对患者生活质量的影响，旨在为临床OIPN的管理提供借鉴和参考。
1 资料与方法
1.1研究对象
采用方便抽样方法选取2018年1月至2020年6月本院收治的208例行奥沙利铂化疗患者作为研究对象。研究为前瞻性完全随机对照-单盲的试验设计，依完全随机数字表分为试验组和对照组。纳入标准：(1)经病理学确诊为肿瘤患者；(2)首次行化疗，且方案中含奥沙利铂者；(3)治疗前周围神经感知觉、温度觉等均正常；(4)对本研究知情并同意参与。排除标准：(1)研究未结束前接受其他引起神经毒性的抗肿瘤治疗；(2)合并糖尿病等影响研究观察疾病者；(3)患有精神疾病、认知功能障碍等无法有效自我评估者；(4)有药物过敏史，且已存在四肢皮肤破损者；(5)参与临床试验者。终止标准：(1)治疗周期结束未能完成整个随访者；(2)出现严重不良反应需停止中医干预者。本研究已获医院医学伦理委员会批准。
1.2方法
1.2.1干预策略
研究开展前首先成立研究小组，针对OIPN的现有干预策略进行整合、梳理，制订新的健康教育手册；并制订统一的宣教策略、规范的随访标准；并对研究开展场所的临床人员进行统一的培训，考核合格者方能参与研究。
对照组实施常规干预措施，即患者在院期间采用新制定的健康教育手册对其及家属进行OIPN预防宣教，内容包括OIPN的定义、机制、症状、功能锻炼、饮食调理、居家自我护理对策(以保暖、避免冷刺激为主)、症状自我评价方法等内容。
试验组在常规干预方法上增加经络拍打联合中药熏洗。由中医师开具普适的中药熏洗方剂和经络拍打方案。将人体经络图、定位、操作、注意事项等增加在患者的健康宣教手册中，由责任护士进行健康宣教。具体干预内容：(1)经络拍打，手法为手掌呈空心，亦可借用按摩锤或拍打棒进行拍打；部位在大腿内侧肾经、脾经、肝经，以及大腿外侧的胆经、膀胱经、胃经等；时间在整个化疗间歇期每天1次，每次30 min；要求节奏急缓适中，速度均匀，轻重以适度为宜。(2)中药熏洗，采用开具的奥沙利铂熏洗方，含生黄芪、当归、川穹、赤芍、红花、丝瓜络、淡附片等，将煎好的中药每次2包放入盆中，加沸水1.7～1.8 L，依次暴露双上肢和双下肢，先进行熏蒸，带温度降至40 ℃时可将四肢浸泡清洗，每次20～30 min，每天1次，化疗当天开始，每周期干预7 d。
1.2.2观察指标
研究时限：整个化疗周期结束至化疗后6个月。基于患者自我结局报告理论，采用信息化管理模式，运用微信小程序调查患者随访期OIPN程度和生活质量。
1.2.2.1神经毒性患者自诉问卷(patient neurotoxicity questionnare，PNQ)
PNQ由Cavaletti等研制，国外已广泛运用，国内学者汉化后量表内容效度为0.81。其是依据患者自述症状评估周围神经毒性和严重程度，包括奥沙利铂专用版和紫杉醇、顺铂、卡铂专用版。该量表的奥沙利铂专用版分两部分：第一部分包含2个条目分别评估感觉神经损伤和运动神经损伤发生率及严重程度；第二部分由D、E级周围神经毒性患者选择受影响的日常活动项目[8-9]。
1.2.2.2化疗药物周围神经毒性患者生活受限程度(EORTC QLQ-CIPN 20)
EORTC QLQ-CIPN 20由荷兰学者Postma经欧洲肿瘤治疗与研究组织授权在癌症患者生活质量测定量表(E0RTC QLQ-C30)基础上研制而成，依据患者自述来测量由化疗致周围神经毒性症状的患者生活受限程度[10]。该量表主要包括感觉神经、运动神经和自主神经损伤后症状表现及对生活的影响，共20个条目，每个条目分为4个等级，依次表示无(1分)、偶尔(2分)、经常(3分)、非常频繁(4分)。得分越高表示生活质量越差。
1.3统计学处理
2 结 果
2.1一般资料
208例患者中因奥沙利铂急性神经毒性反应(喉痉挛)停用3例，在本院治疗未完成全周期化疗且奥沙利铂使用不足1个月者2例，中途退出研究1例，死亡2例，最终纳入200例，随访有效率为96.15%。两组患者年龄、性别、诊断、病理分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1 两组患者一般资料比较
2.2PNQ发生情况
化疗结束后6个月两组患者PNQ分级情况均改善，且两组患者每个随访时间点PNQ分级比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，试验组患者改善程度均优于对照组，见表2。
表2 两组患者PNQ分级比较(n=100)
2.3生活质量
两组患者治疗后生活质量得分均呈下降趋势，随着化疗结束后时间地延续生活质量逐步改善，且两组患者在各个随访点的生活质量比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，干预措施有助于患者生活质量提前改善(化疗结束第3个月)，恢复时间早于对照组(化疗结束第5个月)，见表3。
表3 两组患者治疗后生活质量比较分)
3 讨 论
3.1经络拍打联合中药熏洗对OIPN的深远意义
WHO国际癌症研究机构发布的全球最新癌症负担数据显示，2020年我国新发癌症人数与死亡人数均位居全球第一，胃肠道肿瘤发病率和病死率分别为34.4%、39.0%，在发病数前十的肿瘤中结肠癌、胃癌排名分别为第二、三[11]。而在胃肠道肿瘤的治疗方案中CapeOx、Folfox等均涉及奥沙利铂，其最易引发周围神经毒性反应，分为急性和慢性两类，尤其是后者，即使治疗结束后仍可迁延数月，长久影响患者感知觉[12]。
本研究对奥沙利铂治疗后的患者进行了6个月的长序观察发现，OIPN仍然存在，其严重程度逐步缓解，随着时间推移，0级患者逐步增加，Ⅰ、Ⅱ级患者不断减少。经过化疗期间经络拍打联合中药熏洗的中医干预方案，依据PNQ评估结果，试验组患者治疗后2个月的分级均降至0级，而对照组直至治疗后6个月仍有部分患者表现为Ⅰ级(28.0%)和Ⅱ级(11.0%)。由此可见，奥沙利铂化疗期指导患者坚持经络拍打联合中药熏洗的治疗对于OIPN具有一定的预防效果，且可以减轻周围神经毒性的严重程度。
因为OIPN在我国传统医学称为“血痹”，可通过活血化瘀、温经通络之法缓解神经受损症状，中药熏洗可选用温阳散寒、行气活血、舒经通络的药草方剂，通过熏洗产生蒸汽，将热和药物同时作用于体表，疏通腠理、促皮吸收，可改善微循环、营养外周神经，从而减轻OIPN；经络是“人之所以生，病之所以成，人之所以治，病之所以起”的根本，经络拍打是一种整体疗法，可疏通全身、调节气血平衡，促进循环，扶正祛邪，二者协同，均对缓解OIPN有益[13-14]。
3.2经络拍打联合中药熏洗对奥沙利铂化疗患者生活质量的长远影响
本研究进一步收集的两组患者生活质量数据显示，治疗结束后周围神经毒性对患者生活质量影响较小，多为感知觉异常，精细活动较少，两组患者均未发生痉挛、功能障碍等现象；随着时间的变化，这些现象会逐步改善，试验组患者治疗后1个月生活质量高于对照组，可能是因为化疗期间进行中医联合干预的疗效显着，使得在治疗结束初期奥沙利铂的累积剂量对患者影响程度减弱；随着时限拉长，两组患者生活质量过度至正常，试验组(治疗后3个月)早于对照组(治疗后5个月)。证明了经络拍打联合中药熏洗可以有效改善OIPN，并且缩短影响期。
综上所述，OIPN与药物剂量的累积相关，化疗期即采取经络拍打结合中医熏洗的防治之法，疗效可延续至治疗结束，减轻严重程度，缩短影响进程，有效提高患者生活质量。且这一干预策略可提早3个月缓解患者感知觉异常，尽早回归生活。然而本研究仍存在一些不足，尽管基线一致，但未分析两组患者奥沙利铂的化疗剂量；同时也未探讨基础疾病引发的周围神经感知觉异常；而且使用左氧氟沙星、卡培他滨等也会引发手足综合征[15]。因此，后续研究在设计阶段尚需更全面、更严谨。
