雷新胜 张伟
[摘 要]随着有机氟化学的不断发展，化学家已开发了许多将氟原子或含氟基团引入到小分子中的有效方法。为适应当前药学专业人才的培养，在药学专业本科生课程中，适当增加有关氟化学方面的知识是非常有必要的。授课教师可以从新概念、新方法和新应用等方面加强这部分教学工作，为培养适应现代新药研发的药学人才做出应有的贡献。各药学相关院系可据自身情况在《药物化学》、《有机化学》或《有机合成》等传统课程中增加部分章节，有条件的也可独立开设专门的课程。
[关键词]氟化学 教学 本科生教育
[中图分类号] G642 [文献标识码] A [文章编号] 2095-3437（2014）15-0153-03
到目前为止，临床使用的含氟药物已经超过了180个，氟原子或含氟基团在生物有机和药物化学中的重要性由此可见一斑。[1，2]随着有机氟化学的不断发展，化学家已开发了许多将氟原子或含氟基团引入到小分子中的有效方法。为适应当前药学专业人才的培养，在药学专业本科生课程中，适当增加有关氟化学方面的知识是非常有必要的。近年来，笔者尝试在药学及相关专业的《有机合成》课程中增加“药物化学中的氟化学”一章，该部分内容在教学中获得了较好的反响。在此，本文简要阐述氟原子或含氟基团在药物化学中的作用并辅以应用实例，期望能引起药学专业教学和科研工作者的关注。
一、氟原子的氢模拟效应
氟是原子半径第二小的化学元素。氟原子的范德华半径为1.47■，仅比氢原子的半径大20%左右；碳-氢键键长约为1.087 ■，而碳-氟键键长约为1.382■，只增加了0.295 ■。从原子体积方面看，与其他元素相比，氟与氢具有更好的相似性。由于这种相似性，通常生物体内的酶无法区分天然底物及其碳-氢被碳-氟取代的类似物，此为氟原子的氢模拟效应（Mimic effect）。一个着名的例子是乙酰辅酶A和氟代乙酰辅酶A均可以被柠檬酸合成酶转化为柠檬酸和相应的氟代柠檬酸，即柠檬酸合成酶对二者无法区分[3]，这是氟原子氢模拟效应的重要体现。
二、氟原子的阻断效应
小分子药物进入体内后，其分子结构中某些位置上的碳-氢键，由于受到体内细胞色素P450酶的氧化代谢（羟基化）作用而导致药物代谢过快失活，不能获得满意的疗效。由于碳-氟键要比碳-氢键更为牢固（解离能：C-F 108.1 kcal/mol；C-H 103.1 kcal/mol），这时如果策略性地用碳-氟键代替相应的碳-氢键，则可以防止活性分子在体内过快代谢而失活，从而提高代谢稳定性，这体现了氟原子的阻断效应（Block effect）。例如，维生素D3分子中24位的亚甲基（CH2）在体内易羟基化而失活，将其用CF2取代后，代谢稳定性大为提高。[4]
三、氟原子的氢键作用
氟原子核外周有3对孤对电子，显强电负性，可作为氢键的受体。它与酸性较强的羟基氢或酰酰基中的氮上氢容易形成分子内或分子间氢键（Hydrogen bond）。这可以从许多酶-小分子晶体复合物结构中得到证实，如弹性酶（elastase）与含氟多肽抑制剂（acetyl-Ala-Pro-Val-Val-difluoro-phenylethylacetamide）的晶体复合物结构显示：小分子中的1个氟原子与弹性酶57位组氨酸中咪唑氮原子距离（N-H-F）为2.8 ■，说明抑制剂中的氟原子与此处氮上的氢形成了氢键。[5]
四、氟原子的构象邻位交叉效应
氟原子的强电负性使得碳-氟键的成键轨道处于相对较低能级，成键电子对较难填充到其他邻位的反键轨道上，但是其反键轨道却较易接受邻位成键轨道的电子对，这种特性常常对分子构象产生影响，导致氟原子与邻位的氧、氮等原子在优势构象中往往处于邻位交叉式，这就是氟原子的邻位交叉效应（Gauche effect）。
例如，在关于含有脯氨酸的天然活性肽的构象研究中，若将天然的脯氨酸改用4R-氟代脯氨酸， 1H NMR光谱分析结果提示，4R-氟代脯氨酸采取了C4-H-exo型优势构象，即供电子的C5-H键与拉电子的C4-F键处于反式共平面而导致C4-F键与C5-N键处于邻位交叉式构象；而4S-氟代脯氨酸采取了C4-H-endo型优势构象，这同样是由于■-H轨道上的成键电子对与空轨道■-F相互作用的结果，从而表现为C4-F键与C5-N键处于邻位交叉式。[6]
五、氟原子或含氟基团的诱导效应
由于氟元素是电负性最强的元素，因此将氟原子引入到化合物中，可通过电子诱导效应（Induced effect）对化合物的酸、碱性产生很大影响。对酸性基团，如羧酸基邻位引入氟原子，能够增强化合物的酸性；对碱性基团，如氨基邻位引入氟原子，则可降低化合物的碱性。即使氟原子距离极性官能团（羧酸基或氨基）较远，仍可通过σ键传递氟的电子效应。
例如，在研究II型碳酸酐酶 （Carbonic anhydrase II，一种锌离子金属酶）抑制剂时发现，甲磺酰胺的pKa为10.5，与酶的结合常数Ki为105 nM；而三氟甲磺酰胺的pKa为5.8，与酶的结合常数Ki为2.0 nM。活性提高的原因是甲磺酰胺的甲基氢被3个氟取代后，显着增强了磺胺氮上氢的酸性，使其易脱质子而产生磺胺负离子，从而有利于与锌离子的配位结合。[7]
六.氟原子或含氟基团的立体效应
氟原子虽然具有很好的氢模拟效应，但当同碳上的氢被多个氟取代后，体积发生明显改变。如当甲基上的氢被氟取代后，CH2F的Taft立体参数Es增加20%；CHF2的Es增加50%；CF3的Es增加90%。有学者估算CF3的体积与异丙基大致相当，这反映了氟原子或含氟基团的立体效应 （Steric effect）。这种效应在1，1-二取代联苯类化合物的阻转异构能垒差别中有鲜明的体现。1，1-二甲基联苯的阻转异构能垒为338.2 kcal/mol，1-甲基-1-异丙基联苯的阻转异构能垒为388.7 kcal/mol，而1-甲基-1-三氟甲基联苯的阻转异构能垒为384.6 kcal/mol。在药物设计中，可以利用氟原子或含氟基团的这种立体效应来调控分子的药效构象，以提高小分子对受体的亲和力。[8]
七、氟原子或含氟基团的亲脂效应
药物分子在体内的吸收与分布主要取决于药物的亲水性/亲脂性平衡及在体内的离子化程度。大多数药物只有具有合适的脂溶性，能透过生物膜，才能发挥药效。衡量药物候选物的脂溶性通常用log P（衡量药物的脂水分配系数）与log D（衡量药物在不同pH条件下的脂水分配系数）等参数来表示。研究表明，对于氟取代的脂肪链状分子，尤其是附近有羟基或氨基等极性官能团时，脂溶性增加相当明显。如将羟基邻位的氢原子替换为氟原子时，其脂溶性log D平均可增加0.2；而将羟基邻位的甲基替换为三氟甲基时，相应的脂溶性log D增加0.6。这些都反映了氟原子或含氟基团的亲脂效应（Lipophilic effect）。这种效应可用于药物分子的结构改造工作。研究表明，白三烯受体拮抗剂分子末端的脂肪氨基部分亲脂性越强，细胞渗透性越好，虽然理论上可以通过延长碳链以提高亲脂性，但是随着碳链增长也会导致其与受体间的结合降低；而对碳链上的氢进行多氟取代后，既增加了亲脂性又不显着增大碳链体积，与母体化合物相比，其氟代类似物体内活性平均增加了10倍。[9]
八、碳-氟键与蛋白质中的极性官能团的偶极相互作用
除了氟原子的氢键作用外，大量的蛋白质与含氟小分子配体晶体复合物结构还提示：碳-氟键与蛋白质中周围的氨基酸残基存在明显的偶极相互作用（C-F Bond-Protein Dipolar Interaction），这种作用为含氟药物与它的靶蛋白结合提供了额外的稳定性。这是由于碳-氟键可以与周围的氨基酸残基如羰基、胍基甚至是氨基酸ɑ位的C-H等可极化的键发生了偶极-偶极相互作用。例如，丝裂原活化蛋白激酶（p38 Map kinase）及其含氟抑制剂的晶体复合物结构显示：抑制剂中的氟与激酶104位亮氨酸的酰胺羰基碳距离只有3.1■，这说明碳-氟键与该羰基存在偶极-偶极相互作用。
九、作为电子等排体的氟原子或含氟基团
前文已表述了氟原子的氢模拟效应，即从原子体积方面看，氟可以作为氢的电子等排体；而从键的极性和氢键供体角度看，氟也可作为羟基的电子等排体。肽类药物由于酰胺键可被体内的水解酶裂解而易失活；另外，酰胺键具有部分双键性质，导致酰胺键两端的基团常常处于类顺式（cisoid）或类反式transoid）构型。因此，人们也常用顺式或反式的氟代烯烃作为酰胺键的电子等排体。这种电子等排体一方面模拟了酰胺键的偶极矩大小、方向和羰基氧的氢键受体作用，另一方面由于烯烃的双键性质而变得更加刚性和抗酶水解性。
对于核酸类药物，由于磷酯键（P-O-C）、磷酐键（P-O-P）容易水解断裂而失活，人们开发了用CF2作为上述二者中氧原子的电子等排体，从而防止相应键的水解断裂。为了研究水解酶如丝氨酸、天冬氨酸蛋白酶或金属蛋白酶的抑制剂，人们常常采用过渡态模拟物的设计思想。由于三氟甲基酮容易形成相应的比较稳定的水合物，该水合物可以有效地模拟酯水解时的四面体过渡态，因而三氟甲基酮在这些酶抑制剂研究中也得到了广泛应用。
十、氟在药物化学方面的其他用途
除上述内容外，氟元素在核磁共振技术及正电子发射型显像技术方面也有广阔的应用空间。这些技术可以提供关于活性肽或蛋白质的结构、空间取向、构象变化等方面的信息，以及用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发。
结论
随着氟化学合成方法学的日益成熟以及新型氟化试剂的不断出现，氟原子在药物开发中的前景将会愈加广阔，因此，在药学专业本科生教学中适当增加氟化学方面的教学内容显得尤为必要。授课教师可以从新概念、新方法和新应用等方面加强这部分教学工作，为培养适应现代新药研发的药学人才做出应有的贡献。各药学相关院系可据自身情况在《药物化学》、《有机化学》或《有机合成》等传统课程中增加部分章节，有条件的也可独立开设专门的课程。就笔者所在单位而言，近几年在《有机合成》中增加了“药物化学中的氟化学”一章，取得了不错的效果，可供兄弟院校参考。
[ 参 考 文 献 ]
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[责任编辑：罗 艳]
