陈震华
（江苏通用药业有限公司，常州 213015）
第3代头孢菌素的应用与细菌耐药性
陈震华
（江苏通用药业有限公司，常州 213015）
第3代头孢菌素；应用；耐药性
伴随着第3代头孢菌素在临床上的广泛应用，细菌对第3代头孢菌素的耐药性也迅速增长，现对第3代头孢菌素用药的现状、体外抗菌活性的变化情况和药代动力学／药效学进行分析，用于指导临床正确选择第3代头孢菌素。
1 第3代头孢菌素的临床用药现状
我国是世界上抗菌药物使用的大国，据不完全统计，我国住院患者使用抗菌药物的费用占总费用的 50%以上，住院患者的抗生素使用率高达80%，远远高于30%的国际水平。我国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。如果细菌对头孢类抗生素产生耐药性，不但会给临床治疗造成极大的困难，也会大大增加治疗的费用[1]。与此同时长时间使用第 3代头孢菌素类药物易使患者体内正常菌群发生改变，导致二重感染，其发生率为2%～15%。
2 第3代头孢菌素的耐药机制
头孢类抗生素是β-内酰胺类抗生素，细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机制有三种：产生β-内酰胺酶；PBP靶位的改变；膜通透性改变。其中临床上发生最为频繁的是产生β-内酰胺酶，发生率约为80%，膜通透性改变和靶位的发生率分别为12%和8%。β-内酰胺酶种类繁多，有200余种。致病菌不管是由什幺介导，β-内酰胺酶仍是抗生素产生耐药的最重要机制。第3代头孢菌素对革兰阴性菌产生耐药的主要机制是由于药物通过革兰阴性菌细菌外膜的扩散程度相对比较缓慢，同时对β-内酰胺酶又具有较高的亲和性。目前全世界已发现的2000多种耐药基因中有130多种就属第3代头孢菌素的耐药基因。临床上常见的细菌感染主要有败血症、肺部感染等。第3代头孢类对较重的细菌感染具有较好的治疗效果，副作用小，但是细菌一旦具有这种耐药基因，那幺头孢类抗生素对这种细菌感染的患者就会不再产生任何的治疗作用。
3 临床常见致病菌对第3代头孢菌素的耐药性
3.1 革兰阴性杆茵革兰阴性杆菌对第 3代头孢菌素耐药的主要原因是因为其产超广谱β-内酰胺酶(EsBLs)、金属 Bβ-内酰胺酶、Ampcβ-内酰胺酶。临床上EsBLs的类别和数量呈现出逐年增加的趋势。在我国，ESBLs在革兰阴性杆菌中的发生率一般为 6%～39%。革兰阴性杆菌是感染性疾病，尤其是住院者医院感染的主要病原菌。据相关研究报道，革兰阴性杆菌在医院感染中占总分离菌的 47.98%～79.30%，其中大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌分列前5位。有研究结果表明革兰阴性杆菌对第3代头孢菌素：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶的耐药率分别为 41%、42%、27%。肖永红通过对 13家医院2000例致病菌进行敏感试验，结果显示革兰阴性杆菌对第3代头孢菌素：头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松等的耐药率一般是10%～20%，个别达30%，而大肠埃希菌对3代头孢菌素的耐药率一般在10%以下。这进一步说明大多数革兰阴性杆菌对第3代头孢菌素敏感。中南大学湘雅医院研究结果发现阴沟肠杆菌对第 3代头孢菌素的耐药率在50%以上，肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌耐药率在30%左右，但有逐年增高的趋势。温州医学院附属第一医院通过对分离4666株临床细菌对第3代头孢菌素的耐药性情况显示，平均耐药率已高达34.29%，其中头孢噻肟耐药性最高，革兰阴性杆菌对第3代头孢菌素的总耐药率为 33.78%，且呈逐渐上升趋势。随着第3代头孢菌素等在临床上的广泛应用，近些年来出现了产超广谱β-内酰胺酶的细菌，而且在临床分离的比率亦有逐年上升趋势。
3.2 革兰阳性球菌革兰阳性菌中最常见的院内感染致病菌是金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌具有可同时对多种抗生素耐药的特性，因此在临床治疗上相对而言十分困难。据有关文献报道，第3代头孢菌素对革兰阳性细菌的总耐药率为40.05%，其中以粪肠球菌和金黄色葡萄球菌的耐药率最高，分别为56.68%、47.25%。研究发现肺炎链球菌PBPla和PBP2x的改变和其对第3代头孢菌素的耐药性具有显着的相关性。但它对第3代头孢菌素的耐药情况并不常见。耐β-内酰胺类抗生素的肺炎链球菌日趋增长是由于耐药菌株的传播和耐药基因在苗株间的水平转移诱发的。细菌对青霉素的耐药程度在一些国家虽然有所差异（西班牙为40%，美国为2%），但肺炎链球菌对耐第 3代头孢菌素的耐药率却基本一致（89%）。由于肺炎链球菌是获得性的，易于在住院患者中的传播，耐药性很难根除。
4 对策
开发研制新的高效、低毒、广谱的抗菌药物，尤其是开发新的、稳定性高的药物以及新的酶抑制剂，抗菌药物的用量和用法与其耐药性呈正相关，因此医务人员不但要严格掌握抗菌药物的适应症，还应当参考体外药敏试验结果，有计划地用药，控制使用抗菌药物，在不同范围轮换使用不同抗生素。加强中西药的联合使用应对细菌抗药性。中药作为后抗生素时代的替代药物，形成理论指导的治疗微生物感染类疾病（伤寒和温病）也具有悠久的历史，至今没有出现抗药性问题，这表明中药的确有抗菌，延缓、消除细菌耐药性的作用。多数中药及其复方表现出了广谱抗菌作用，譬如恢复人体微生态平衡、调节免疫、增强抗感染、逆转耐药性作用等，这让中药在临床应用中极具潜力。
[1] 肖永红,高磊,李耘.头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢克洛对常见社区感染细菌的抗菌活性及药代动力学／药效学特征比较[J].中华医学杂志,2004,84:1867-1871.
10.3969/j.issn.1672-2779.2012.10.055
1672-2779（2012）-10-0087-02
2012-03-11）
