李 宁 韩瑞婷 王宗耀 郑晓娜 余海滨
（1河南中医药大学硕士研究生2014级，郑州450000；2河南中医药大学硕士研究生2015级，郑州450000；3河南中医学院第一附属医院科研部，郑州450000）
基于真实世界的中药注射剂疗效评价的研究概述※
李宁1韩瑞婷1王宗耀2郑晓娜2余海滨3*
（1河南中医药大学硕士研究生2014级，郑州450000；2河南中医药大学硕士研究生2015级，郑州450000；3河南中医学院第一附属医院科研部，郑州450000）
回顾目前中药注射剂（TCMIs）疗效评价研究的不同方法，比较真实世界研究（RWS）与随机对照研究（RCT）的不同，根据中医研究自身特点，指出真实世界研究适用于中药注射剂上市后研究，通过对已有的中药注射剂在真实世界研究的分析，归纳出真实世界的中药注射剂疗效评价研究存在关于安全性研究较多而有效性研究较少，且评价指标过于简单等不足，探讨构建真实世界中药注射剂疗效评价的研究重点，以期为“真实世界”的中药注射剂疗效评价研究提供思路。
中药注射剂；真实世界研究；疗效评价；概述
中药注射剂（traditional Chinese medicine injections，TCMIs）是指饮片经提取、纯化制成的专供注入人体的溶液、乳状液及临用前配成溶液的无菌粉末或浓缩液的无菌制剂［1］，是我国自主创新的传统中医与现代技术结合的新型产物。因其目前在临床各个科室都广泛应用，是我国临床应用药物中重要的组成部分。中药注射剂改变了中医传统的给药方式，以其作用迅速、生物利用度高等特点，尤其在急危重症的治疗方面发挥了重要的作用。然而，由于中药注射剂不同于西药化学成分相对明了、作用机制及作用部位清晰，其中药复方化学成分复杂、基础研究薄弱、有效成分往往不明确；为发挥其多成分、多靶点的综合效能，目前配制注射剂多以总提取物为原料，这给研究带来一定的困难，中药注射液因没有全面的安全性及有效性数据，不利于药品上市后的合理安全的应用［2］。2005年版《中国药典》一部仅收载4种注射剂，为双黄连注射液、灯盏细辛注射液、清开灵注射液、止喘灵注射液。2010年版《中国药典》没有增补［3］。
1 中药注射剂研究现状及问题
中药注射剂疗效评价分为有效性及安全性评价，目前对于中药注射剂疗效评价的研究，在中药注射液上市前的药理实验、动物实验、临床试验方面都有广泛的研究，但对于其上市后研究，安全性方面研究较多，而有效性方面研究较少，且说服力及证据不充分。既往研究，无论是上市前或上市后研究大多都是采用研究“金标准”，即随机对照研究（randomized controlled trials，RCT），随机对照研究近50年来广泛的应用于临床研究中，在循证医学的体系中能够提供高级别的证据［4，5］，但随机对照试验研究目的大多比较单一、试验人群比较少且限制严格，用药控制严格、时间短且单一，尤其对研究条件要求严格，其安全性及有效性有待商榷。中医目前面临的问题即“西药打头阵，中药当陪衬”，中药注射剂疗效到底体现在哪里？与西药相比优势在哪里？国家在对中药新药进行审批时，并不要求中药有中西医全面和疾病全过程的治疗效果［6］，所以对于中药注射剂研究可以从中医优势方面考虑。正如《素问·灵兰秘典论》说：“恍惚之数，生于毫厘，毫厘之数，起于度量”。西医疗效是微观的、量化的，而中医则是宏观的、整体的。对于中药注射剂疗效评价优势可能在于如西药治疗某种疾病不行，而中药有显着疗效；西药有疗效，但中西医结合治疗疗效可能更快，费用更少；西药有疗效，但中药有相同的疗效，用中药安全性更高；西药中药都有疗效，但对于中药来说，患者依从性会更高［7］。对于中医优势，上市前的研究可能不能更好的显现出来，还需要上市后再评价。
那幺，选择一种合适的评价方法则十分重要。“真实世界研究（Real-World Study，RWS）”是目前最新提出的对中药注射剂上市后再评价的有效的临床研究方法。所谓“真实世界研究”，即运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施（包括诊断、治疗、预后）的实际应用情况进行研究［8］。
2 真实世界研究
2.1定义真实世界研究是基于中医药学对疾病认知的独特模式提出的一种新的临床研究手段，是指在较大的样本量（覆盖更广泛的受试人群）的基础上，不干预临床医生的诊断及治疗，根据患者的实际病情及医院结合选择治疗措施，并开展长期评价并注重有意义的临床结局指标。
2.2与随机对照研究的区别真实世界研究是观察性研究和分析性研究，尽可能的不设排除标准，其混杂因素较多，外部真实性较高，是从患者角度评价临床治疗效果，即“效果”研究。与真实世界研究不同，随机对照临床试验（RCT）是从观察者的角度评价，在十分理想的研究条件下，严格选择受试者，尽量少的避免外部的干扰；随机的、双盲的设计观察组与对照组，严格用药；故其研究的结果不适用于大众且临床上达不到相同的条件，只是要求在限定的条件下产生出预期效果的“效力”型研究。而在真实临床中患病人群广泛，病情复杂，用药及治疗措施多种联合，真实世界研究就适应于此种情况下的研究［9-12］。随机对照研究与真实世界研究，即上市前及上市后再评价分属于基础研究与验证研究，二者相辅相成，缺一不可。在对于“效力”研究的证据积累到一定程度后，中医研究者应该积极转向“效果”研究，而且中医疗效的评价其实更应偏重临床的实际效果（effectiveness）而非理想研究状态下的效力（efficacy）［13］。
2.3真实世界研究进展截止2016年为止，有关于真实世界中药注射剂的研究成果覆盖面还较少。其中以研究安全性以及用药分析的论文为主，针对疗效性的研究欠缺。对比而言，有关真实世界的研究以中国中医科学院中医临床基础研究所对最为深入。在2016年4月开办的“世界中联中药上市后再评价专业委员会第四届学术年会暨上市后再评价促进中药产业发展高峰论坛”会议上中国中医科学院谢雁鸣研究员汇报了截止目前疏血通注射液、喜炎平注射液、参芪扶正注射液等10种中药注射剂研究成果，均为上市后临床安全性医院集中监测报告，结论为：这10种中药注射剂罕见或偶见不良反应，临床用药基本安全。
目前关于探索“真实世界中药注射剂”疗效评价的研究方法主要从以下几个方面进行。
2.3.1数据来源真实世界研究是实用性临床试验，这就要求要有大量的样本量的基础上研究。以全国多家三甲综合医院信息系统（hospital information system，HIS）数据作为数据来源，HIS数据分为5个模块，包括患者的一般信息、诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息和分类费用信息（但不包括病程记录等文本数据）。系统通过设计视图将结构和数据统一形成一体化数据仓库，存贮于SQL Server 2008中［14］。
2.3.2纳入排除标准及分组采取全样本设计方案，将一定年限内所有患有此病的完整病例纳入临床研究范围之内，不设立排除标准，以使用本中药注射剂的为实验组，对照组为未使用本中药注射剂的病例。并依照诊断信息及医嘱信息标准化处理。
2.3.3数据采集包括患者基本信息（人口学信息）、入院诊断（西医合并疾病、中医诊断）、入院病情、用药信息（剂量、溶媒、用药天数、合并用药）、住院费用、住院天数、医保类型、结局指标（死亡、非死亡）［15-16］。2.3.4统计方法由于本研究中混杂因素太多，根据对混杂因素控制程度的不同，分别采用列联分析、分层分析、Logistic回归、generalized boosted models（GBM）倾向性评分加权的Logistic回归、带协变量调整的GBM倾向性评分加权Logistic回归等方法研究中药注射剂对患病者结局指标的影响，则更接近于真实世界研究［15］。
2.4目前存在问题及不足国内外关于真实世界中药注射剂疗效性研究尚属于初期探索阶段，目前尚都是回顾性研究，并未做过前瞻性研究及回顾/横断面调查。前瞻性研究可以弥补目前回顾性研究的不足（如不能进行的生存质量评价等方面）。一个具有较强科学价值的中医药临床疗效评价标准应包括以下条件：（1）对于病的公认常规疗效评定标准；（2）构成证候的若干指标变化的评定标准；（3）生存质量的评定标准［17］。而目前中药注射剂真实世界疗效评价方案设计过于简单、不严谨。具体包括：研究方法尚不成熟，数据采集未得到规范化控制；疗效评价指标太过于简单，对于有效性指标评价目前的研究只是从终点指标方面（患者结局转归）笼统进行评价，并未从中医软指标（中医症状、证候角度、生存质量）及卫生经济学等方面系统的评价，特别对于卫生经济学的评价，通常从前瞻性的临床试验或回顾性队列研究中已获得足够的临床效果数据的基础上，需要通过回顾/横断面调查继续收集有关成本数据［18］。安全性指标评价也没有在药物相互作用方面进行考虑。
对于真实世界中药注射剂疗效评价需在以患者获益为前提下进行，故要从综合方面（远期疗效、近期疗效、中医、西医、生活质量、卫生经济学等方面）进行考虑。而对于中药注射剂本身特点而言，其属于中医治疗方法，证候、症状等软指标为其主要疗效指标。中医为整体观念，疾病及用药的综合效应也应重点评价，例如联合应用中药注射剂的效益风险评估及卫生经济学等［19］。真实世界疗效指标的选择，应结合研究目的的不同、疾病的不同、中药注射剂选择的不同，指标的选择也是有不同的偏重的［20］。例如：根据目前上市的中药注射剂说明书的不同分类，丹红注射液是以中医证候为主，评价指标应注重症状改善；而骨瓜多肽注射剂以疾病为主，评价则以病的疗效为主。真实世界疗效评价指标繁多、类型不一，评价尺度不同，数据转换是必不可少的。并且目前的真实世界研究中质量控制及数据管理方面较欠缺，需要建立更加严谨的研究方案［21］。
3 展望
中药注射剂是我国独有的创新性研究，且临床价值较高，它的出现造福了广大患者，而医学是门严谨的科学，且中医的特殊性要求了中药注射剂上市后再评价的重要性。真实世界研究是大数据时代的产物，是医学与现代科技结合的完美产物，是医学发展的又一重大课题。RCT是从医疗者角度评价药物有效性及安全性，而RWS是从患者角度评价疗效及不良反应，二者同样重要。RWS所需样本量大、用时较长、研究费用相对昂贵、应用的方法学要求较高，且有观察者偏倚这些缺点，所以如何促进这一研究的成熟则需要广大医疗工作者的进一步努力与探索。
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An Overview of the Research on the Evaluation of the Therapeutic Effect of Traditional Chinese Medicine Injections based on the Real-world Study
LI Ning1，HAN Ruiting1，WANG Zongyao2，ZHENG Xiaona2，YU Haibin3
1.Grade 2014 Graduate，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；2.Grade 2015 Graduate，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；3.Department of Scientific Research，the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China
The current different methods of TCMIs efficacy evaluation study were reviewed，and the differences of RWS and RCT were compared.According to Chinese medicine research's characteristics，RWS applies for TCMIs-marketing studies were pointed out.Through the analysis of the existing TCMIs in the RWS，the insufficients were summarized，such as the safety of more research and less effectiveness research，too simple evaluation and other issues.From exploring on building real world efficacy evaluation of TCMIs research priorities，we can provide ideas for the evaluation of the efficacy of TCMIs in the RWS
traditional Chinese medicine injections；real-world study；efficacy evaluation；overview
10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.061
1672-2779（2016）-19-0140-03
：李海燕本文校对：李海燕
2016-05-26）
“十二五”国家科技支撑计划项目（No：2013BAI02B10）
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