杨工昶 张克钦 廉二民
（1河南应用技术职业学院医药学院，开封475001；2开封高级中学实验学校，开封475001；3三门峡玉皇山制药有限公司，三门峡472000）
雄黄水飞法生产工艺探讨
杨工昶1张克钦2廉二民3
（1河南应用技术职业学院医药学院，开封475001；2开封高级中学实验学校，开封475001；3三门峡玉皇山制药有限公司，三门峡472000）
目的优选雄黄粉水飞生产工艺最佳条件。方法以《中国药典》（2010版一部）为标准，参考相关文献，结合生产实际，对雄黄水飞法生产工艺各环节进行优化。结果水飞法制备雄黄粉的最佳生产工艺为打浆加水量为雄黄的8倍，水飞细度为极细粉，板框水洗温度为60～70℃，次数为5次，减压干燥温度为60℃，水分控制在1.0%以下，真空包装。结论通过近几年的实际生产和稳定性考察，此工艺稳定、可靠。
雄黄；水飞法；生产工艺
雄黄为硫化物类矿物雄黄族雄黄，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功效[1]。主含二硫化二砷(As2S2)，并夹有少量剧毒的可溶性砷盐三氧化二砷(As2O3)，对人体毒性极大，是卫生部颁布的28种毒性药材之一。因此如何通过炮制方法来降低雄黄毒性，对含雄黄中药制剂的用药安全是十分必要的。雄黄入药炮制始于《神农本草经》，历代沿用的制法有干研法、水飞法、煮法、熬法、油煎法、复制法等，其中水飞法可起到净制减毒作用，是《中国药典》规定的雄黄炮制方法，但水飞法没有统一的工艺标准，而该法的加水量、操作次数和烘干温度等对降低雄黄粉中As2O3的含量有直接影响，虽有这方面的实验室研究[2]，但具体生产工艺如何，未见报道。
本文以《中国药典》规定的雄黄的水飞法为切入点，依据三门峡玉皇山制药有限公司雄黄水飞法生产加工的现场监控情况，每年的产品质量回顾情况，以及产品稳定性考察批次为基础，采用砷盐检测法与雄黄含量测定[1]为分析提供有效数据，探讨雄黄水飞法的最佳生产工艺，以期为雄黄粉的生产和质量标准提供科学依据。
1 雄黄粉质量标准
1.1 性状本品为橙红色或橙黄色粉末，极细粉，全部通过150目筛，通过200目筛不得少于95%。
1.2 检查照砷盐检查法（《中国药典》2010版一部附录K F第一法）检测，所显砷斑颜色不得深于标准砷斑。水分不得过1.0%。
1.3 含量测定含砷量以二硫化二砷（As2S2)计，不得少于90.0%[1]。
2 雄黄粉生产加工工序
雄黄原矿加工至雄黄粉需要经过六道工序，分别为：原料挑拣初粉工序、投料拌浆工序、胶体磨粉碎振荡筛过筛的水飞工序、板框压滤水洗工序、减压干燥工序、内外包装工序。其中投料拌浆工序至水洗工序完成完全在密闭设备内进行。
3 生产中各工序的质量控制
3.1 原料挑拣与初粉工序为了保证雄黄整体加工过程的可追溯性，首先要对雄黄原料进行划分原料批次。雄黄原料的挑拣主要是把杂石去除，把原矿破成小块，放入粉碎机进行原料初粉，细度为80目。
3.2 投料拌浆工序雄黄水洗加工以批为单位，首先往拌浆罐内注入该批雄黄重量8倍量的饮用水，然后进行投料，边投料边进行搅拌，在本批次物料全部投完后持续搅拌2小时。
3.3 水飞工序拌浆完成的雄黄料浆通过物料管道用料浆泵压进到水飞工序，雄黄料浆会先经过水选槽进行流动选液，雄黄料浆会依次进入四个储液罐，粗颗粒便会集中在最后一个储液罐中，随后依次对储液罐中料浆进行胶体磨粉碎，同时在胶体磨出料口进行杂质
情况检查，粉碎完成的物料会继续通过水选槽进入储液罐，依次对四罐雄黄料浆进行粉碎。
3.4 板框水洗工序此工序为雄黄水飞的重要工序，主要除去雄黄中的三氧化二砷。水飞工序后的雄黄料浆经泵压入水洗工序，水洗工序所用的设备为板框压滤机，原理为通过循环水带动雄黄料浆进入板框压滤机中，压滤机由24个过滤装置组成（24张滤布），目的是使雄黄料浆全部存在于压滤机中，随后进行循环水洗，循环水的水温要维持在（65±5）℃，并且按照“正反反正反”的顺序洗五次，每次水洗时间不少于1小时。水洗完成后，对板框进行打空压脱水。
3.5 干燥工序水洗完成的雄黄料浆经过脱水已在压滤机内变成滤饼，进行减压干燥。在真空泵抽气过程中，罐内温度会有瞬间升高的现象，最后要维持在60℃以下。待罐内温度稳定后开始计时，干燥5小时候开始停止干燥进行降温，依靠冷却水循环降温。温度降到40度以下后，可以打开干燥罐取出雄黄粉，再次放入粉碎机将结合体打散，随后进行细度、水分、砷斑及含量检测。
3.6 包装工序由于加工完成的雄黄粉为极细粉，易氧化，需要进行真空包装。
4 雄黄生产工艺分析
4.1 工艺的有效性考察与分析
4.1.1 收率及物料平衡2012—2015年，三年内生产的雄黄粉约500批次，从每年的产品回顾数据分析，物料平衡分布在95%～100%，产品收率分布在90%～95%之间，大多集中在93%～95%。
4.1.2 雄黄粉中间产品、成品质量合格率2012年—2015年，所有生产批次的雄黄粉中间产品质量合格，水飞细度达到极细粉标准；雄黄干燥粉砷斑合格，水分在1.0%以下，大部分在0.5%左右；成品性状、鉴别、砷斑、含量、粒度、水分及装量差异均符合《中国药典》标准和企业内控质量标准，没有出现过返工和重新加工的现象。产品每个月份都有生产，说明此生产工艺不受季节的影响。
4.1.3 成品雄黄粉入制剂后的情况从用户访问及调查中，用雄黄制剂未出现不良反应及其它工艺问题。
4.2 工艺的稳定性考察与分析
表1 2012年2月份三批含量稳定性考察数据表
图1 120201批产品稳定性趋势分析图
图2 120202批产品稳定性趋势分析图
图3 120203批产品稳定性趋势分析图
对2012年2月份三批雄黄粉长期稳定性考察，性状、鉴别、砷斑都符合规定（实验数据略）。含量数据统计见表1，从三批含量稳定性趋势分析图（图1~3）中可以看出，三批含量都在可控范围内，证明此工艺生产的产品质量稳定、可靠，产品均质。
5 讨论
5.1 原料品质雄黄矿主要分布在中国的中南和西南，因地质结构的差异，雄黄矿存在区别，导致雄黄原矿质量不一[3]，雄黄原料品质对加工结果起到很大作用。本公司所用雄黄为湖南石门县出产的原矿。贵州产的雄黄为“刁雄”，为提炼品，呈大小不等的块状，一面具细孔状砂眼，紫红色，质硬，砸碎断面为胶质状，味有硫磺气。经检验其成分（As2S2）低于雄黄，而且结构亦发生变化。故本品多不供药用[4]。
5.2 原料净选雄黄为硫化砷矿石，多分布在泥板岩或千页岩中，与砒石、雌黄、千石等有毒矿石共存，由于采矿石净选不严，常与毒矿石夹杂。本草纲目亦有“……其内有劫铁石……并不入药”的记载。《增补万病回春》曰：“去杂石，细研，水飞过”。通过净选，不仅减少了一般杂质，且可使雄黄中三氧化二砷AS2O3含量下降约为29.7%[5]。
5.2 原料初粉细度原料初粉细度曾以50目、80目、100目进行试生产，结果发现初粉50目，水飞工序时间很长；初粉100目，成品检查发现粉末细度差别大，在150~400目不等，且这样的原料在循环水洗工序时，很易堵住板框内的滤布，导致水不易通过板框压滤机，降低水洗效率；初粉80目的成品粉末细度可以保证均一，都在200目左右，在板框水洗中大约半个小时便可完成一遍循环水洗。
5.4 水洗工序中循环水水温三氧化二砷AS2O3微溶于水，生成亚砷酸。其溶解度随水温升高而增大。在其他条件一致的情况下，用水量越大，水温越高，则成品三氧化二砷AS2O3含量越低。通过查阅文献，发现水温在60℃与90℃时，三氧化二砷AS2O3在成品中含量最低[5]，考虑到90℃较难控制，60℃更加节省能源，故水温控制在（65±5）℃。
5.5 干燥工序干燥罐内温度《本草遍读》关于雄黄炮制有“忌火煅”，以及前人关于“雄黄见火毒如砒”说法确有科学依据。主要是雄黄在高温时与空气中的氧气发生氧化反应生成三氧化二砷，温度越高反应越快，隔绝氧气后反应明显减少。潘雪英[6]研究表明：60℃以下的烘烤温度对雄黄中As203含量几乎没有影响，80℃开始有变化，至180℃以上As203的含量急剧增加。所以选择60℃以下真空恒温干燥。
6 生产安全与防护
6.1 环境保护由于水飞是为了雄黄粉碎及去除其中掺杂的砷盐等有毒物质，故水飞后的废液里会含有大量有毒物质，要对废液进行特殊处理，禁止乱排污染环境，需要将废液引入污水处理池沉降，收集残渣及污水，待环境保护部门回收处理。
6.2 人员安全防护雄黄粉加工生产属于毒品加工生产作业，务必要对操作人员进行安全培训，并要求为现场工作人员配备安全防护装备，如：防护服、耐腐蚀手套、高防护口罩。根据加工环境制定生产休整期，在高温、高寒环境下停止生产加工任务，确保生产人员人身安全。
[1]国家药典委员会.《中国药典》2010年版一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010:316.
[2]姜泓，丁敬华，张颖花，等.雄黄水飞法炮制工艺探讨[J].中药材，2012，32（1）：26-28.
[3]熊先孝.中国雄黄雌黄矿床主要类型及其地质特征[J].广西地质，1999，12 (4)：23-26.
[4]吕侠卿.中药炮制大全[M].长沙：湖南科学技术出版社，2004:602.
[5]原思通，张广强，田圣志，等.雄黄传统炮制方法的研究[J].中药通报，1987，12（5）：26.
[6]潘雪英.探讨温度对雄黄中三氧化二砷含量的影响[J].中国药师，2005，8（9）：797-798.
Study on Water Grind Processing of Realgar
YANG Gongchang1,ZHANG Keqin2,LIAN Ermin3
(1.College of Pharmacy,Henan Vocational College of Applied Technology,Henan Province,Kaifeng 475001,China; 2.Experimental School of Kaifeng Senior Middle School,Henan Province,Kaifeng 475001,China; 3.Sanmenxia Yuhuangshan Pharmaceutical Ltd,Henan Province,Sanmenxia 472000,China)
Objective To optimize the water grind processing of Realgar.Methods The processing conditions were optimized on the basis of the Chinese pharmacopoeia(2010 edition),correlative
and the actual production.Results The optimized conditions were 8 times quantity of water,impalpable powder,water washing temperature of 60~70℃,5 times of processing,vaccum dryness temperature of 60℃,moisture control below 1.0%and vaccum package.Coclusion The method is accurate and effective,which is deduced by the actual production and stability test in recent years.
Realgar;water grind;production technology
10.3969/j.issn.1672-2779.2016.21.059
1672-2779（2016）-21-0135-03
：李海燕本文校对：杨洋
2016-04-19）
