章家欢，黄 瑾，饶克眘

（1.广州中医药大学附属深圳市宝安中医院，广东 深圳 518000；2.罗湖医院集团，广东 深圳 518000）

慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis，CGN）又称为慢性肾炎，是以水肿、高血压、血尿、蛋白尿为主要临床表现的免疫炎症介导的原发性肾小球疾病，多数患者伴有不同程度肾功能减退，生活质量受到严重影响[1-2]。CGN起病隐匿，肾功能缓慢下降，最终导致肾功能衰竭，而不得不接受血液透析治疗，给患者及其家庭带来沉重的精神负担和经济负担[3]。本病的西医治疗主要以激素、免疫抑制剂和利尿、降压、降蛋白尿的药物为主，但多数病情反复发作，多年来总体疗效未取得根本性突破[4]。近年来中医药在CGN的治疗中发挥了积极的作用，中医药对于缓解症状、控制血尿、蛋白尿、保护肾功能具有独特的优势[5]。CGN以脾肾亏虚为本，瘀血、湿热为标，治以健脾固肾、清热活血化瘀为主[6]。本研究充分发挥中医药优势，应用芪参固肾方结合健脾益肾针刺治疗CGN，旨在观察健脾益肾针药联用治疗CGN的疗效，并探讨其作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《临床肾脏病学》[7]中CGN的诊断标准：（1）起病缓慢，病情可轻可重或时轻时重，肾功能逐渐减退，可出现贫血、电解质紊乱；（2）存在水肿、蛋白尿、血尿、管型尿、高血压等一种或多种临床表现；（3）病程中可由感染诱发肾炎急性发作，表现为急性肾炎症状，可自动缓解或逐渐加重；（4）排除继发性肾小球肾炎。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中脾肾亏虚夹瘀的中医辨证标准，主症：腰膝酸软，倦怠乏力，胃脘胀满，浮肿；次症：肢体麻木，肌肤甲错，纳差，尿频，便溏，舌质紫黯，有瘀点或瘀斑，苔薄白，脉沉细或细涩。主症3项或主症2项+次症3项可确诊。

1.2 纳入标准（1）符合CGN西医诊断标准；（2）符合脾肾亏虚夹瘀的中医辨证标准；（3）年龄25～65岁；（4）水肿、高血压病史〉1年，血肌酐（Cr）〈350μmol/L，24 h尿蛋白（24 h Upro）〉3.5 g/24 h；（5）自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）急性肾小球肾炎或肾盂肾炎；（2）高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮、痛风、过敏性紫癜等其他原因所致的肾损害；（3）合并心脏、肝脏、肺脏严重器质性疾病或严重血液病、恶性肿瘤、精神类疾病等；（4）晕针或对针刺治疗存在抵触情绪；（5）过敏体质；（6）妊娠或哺乳期女性；（7）同时参加其他临床试验。

1.4 研究对象 本次临床试验获得医院伦理委员会批准（17-LLS-1208），所选研究对象为本院2018年1月至2020年5月收治的CGN患者116例，所有患者均于本院住院治疗，均对本研究知情同意，并签署知情同意书。按照随机数字表法将116患者分为治疗组（57例）和对照组（59例）。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 予低盐、低脂、优质蛋白饮食，注意休息，避免应用肾毒性药物。调节血压，维持电解质、酸碱平衡，口服缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司生产，批号：20171121），80 mg/次，1次/d，连续服用8周。

1.5.2 治疗组 在对照组治疗基础上口服芪参固肾方结合健脾益肾针刺治疗。芪参固肾方组成：黄芪30 g，白术、山药、党参、升麻、杜仲、丹参、川芎、生地黄、六月雪各15 g，熟地黄20 g，山茱萸、金樱子各12 g，柴胡、茜草、牛膝各10 g。水煎服，1剂/d，分2次早晚服用，连续服用8周。同时予以健脾益肾针刺法，穴位选择足三里、三阴交、关元、脾俞、肾俞，针具选择华佗牌一次性针灸针[苏州医疗用品厂有限公司，0.30 mm×（25～40）mm]，常规无菌棉球消毒皮肤，针刺深度以所选穴位和患者胖瘦情况而定，关元、足三里、三阴交直刺25.0～37.5 mm，脾俞、肾俞直刺12.5～25.0 mm，产生酸、麻、胀等得气感后施以捻转补法，留针30 min，针刺治疗每日1次，每周6次，连续治疗8周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分[8]主症包括腰膝酸软、倦怠乏力、胃脘胀满、浮肿，根据上述主症轻重分别计分，重度计6分，中度计4分，轻度计2分，无症状计0分。

1.6.2 实验室检查 采集两组患者清晨空腹静脉血6 mL，应用全自动生化分析仪检测Cr、尿素氮（BUN）水平，仪器应用日立7600型全自动生化分析仪。应用BECKMAN COULTER公司生产的FC500型流式细胞仪检测外周血单个核细胞（peripheral blood monouclear cell，PBMC）凋亡率，酶联免疫法测定血清单核细胞趋化蛋白-1（methylcyclopropene-1，MCP-1）、转化生长因子β1（transformation growth factor-β1，TGF-β1）。治疗前后收集两组患者24 h尿液，应用AVE-752型全自动尿液化学分析仪进行24 h Upro测定。

1.6.3 不良反应 记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.7 疗效标准[8]临床控制：临床症状、体征消失，24 h Upro正常或尿蛋白转阴；显效：症状、体征显着改善，24 h Upro减少≥40%或处于正常范围；有效：症状、体征缓解，24 h Upro较前减少≥25%，〈40%；无效：症状、体征无缓解或加重，24 h Upro减少〈25%或增加。

1.8 统计学方法 应用SPSS 23.0软件分析统计数据，计量资料以（±s）表示，符合正态分布且方差齐，应用t检验，等级资料比较应用秩和检验，计数资料比较应用χ2检验，P〈0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 治疗组和对照组分别有3例和5例患者失访，两组各有54例纳入研究。两组患者年龄、性别、病程、病理类型比较，差异均无统计学意义（P〉0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者疗效比较 两组患者临床疗效经秩和检验，差异有统计学意义（Z=2.152，P=0.032），治疗组疗效更优。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较（例）

2.3 两组患者中医证候评分比较 治疗前两组患者中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P〉0.05）；治疗后两组患者各项中医证候评分均降低（P〈0.01），且治疗组患者治疗后中医证候评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P〈0.01）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后中医证候评分比较（±s，分）

表3 两组患者治疗前后中医证候评分比较（±s，分）

腰膝酸软 倦怠乏力治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组54 4.57±1.21 2.43±0.62 11.567 0.000 4.25±1.08 2.24±0.57 12.095 0.000治疗组54 4.62±1.17 1.54±0.43 18.157 0.000 4.31±1.10 1.46±0.39 17.945 0.000 t 0.218 8.668 0.286 8.299 P 0.828 0.000 0.775 0.000胃脘胀满 浮肿治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组54 3.87±1.33 1.80±0.37 11.079 0.000 4.30±1.12 1.64±0.35 16.658 0.000治疗组54 3.94±1.38 1.07±0.29 14.956 0.000 4.34±1.15 0.95±0.28 21.047 0.000 t 0.268 11.411 0.183 11.312 P 0.789 0.000 0.855 0.000组别 例数组别 例数

2.4 两组患者肾功能指标比较 治疗前两组患者Cr、BUN、24 h Upro比较，差异均无统计学意义（P〉0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者各项肾功能指标均降低（P〈0.01），且治疗组患者治疗后Cr、BUN、24 h Upro均低于对照组，差异均有统计学意义（P〈0.01）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后Cr、BUN、24 h Upro比较（±s）

表4 两组患者治疗前后Cr、BUN、24 h Upro比较（±s）

Cr（μmol/L） BUN（mmol/L） 24 h Upro（g）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组54 197.52±22.19 134.26±15.07 17.331 0.000 10.78±2.16 7.11±1.83 9.526 0.000 2.34±0.83 1.69±0.42 5.135 0.000治疗组54 201.61±23.80 97.33±12.67 28.421 0.000 10.84±2.40 5.25±1.66 14.077 0.000 2.37±0.81 1.05±0.39 10.790 0.000 t 0.924 13.784 0.137 5.532 0.190 8.206 P 0.358 0.000 0.892 0.000 0.850 0.000组别 例数

2.5 两组患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比较 治疗前两组患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1水平比较，差异均无统计学意义（P〉0.05）；治疗后两组患者PBMC凋亡率下降（P〈0.01），血清MCP-1、TGF-β1水平降低（P〈0.01），且治疗组患者治疗后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P〈0.01）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比较（±s）

表5 两组患者治疗前后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比较（±s）

PBMC凋亡率（%） MCP-1（ng/mL） TGF-β1（ng/mL）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组54 40.51±3.64 31.47±4.13 12.067 0.000 275.64±15.33 255.23±13.77 7.278 0.000 209.18±14.65 182.73±15.45 9.129 0.000治疗组54 40.68±4.02 25.75±4.52 18.137 0.000 278.02±16.48 236.91±13.72 14.088 0.000 210.36±13.40 161.48±15.20 17.726 0.000 t 0.230 6.865 0.777 6.926 0.437 7.205 P 0.818 0.000 0.439 0.000 0.663 0.000组别 例数

2.6 不良反应 治疗期间治疗组出现头痛2例，头晕1例，恶心3例，腹泻1例，不良反应发生率为12.96%（7/54）；对照组出现头痛1例，恶心2例，头晕1例，不良反应发生率为7.41%（4/54）。对症处理后均缓解。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.911，P=0.340）。

3 讨 论

CGN是临床常见的慢性渐进性肾小球疾病，在各个年龄段均可发病，但中青年人群较多。作为一种病程较长的慢性疾病，长期的临床治疗对于药效也提出了较高的要求。CGN病理种类繁多，西医治疗的效果和预后不尽相同[9]。近年来大量的临床研究发现中医药用于CGN的辅助治疗具有较好的疗效，尤其对于少量和中等量的蛋白尿患者效果尤佳[4]。中医学认为CGN属“水肿”“腰痛”“虚劳”等范畴，脾肾亏虚为发病之本，脾虚失于固摄，肾虚则封藏失司，脾肾亏虚致谷气下流，精微下泄，而发为蛋白尿，同时血不归经，随精微下泄，而发为血尿。脾失健运，肾失气化，致水液不循常道，水湿内盛，久之积湿生热，湿热之邪阻滞气机，加之久病气虚，致气血运行不畅，瘀血内生。故瘀血、湿热为本病之标，治以健脾益肾，清热活血化瘀。芪参固肾方是本院肾内科在慢性肾小球肾炎长期临床治疗中总结的经验方。方中黄芪、党参、白术健脾益气，以固后天之本；山药、杜仲、熟地黄、山茱萸益肾填精；金樱子固肾缩尿；柴胡、升麻可升阳举陷；生地黄、六月雪清热利湿凉血；丹参、川芎、茜草活血化瘀；牛膝活血通经，引药下行。全方共奏健脾益肾、清热利湿、活血化瘀之功，对CGN标本兼治。

针灸是中医学常用的外治法之一，可通过影响免疫、内分泌、神经等系统及生长因子、细胞介质等多种机制发挥疗效，对于慢性肾脏疾病的治疗具有理想的疗效[10-11]。相对于西药治疗CGN的副作用多、患者经济负担较重的情况，针灸治疗具有经济、安全、方便、无毒副作用等优势。本研究所选足三里穴为经脉、脏腑之气汇合之处，取之可健脾益胃，补中益气；关元为足三阴经和任脉交汇之穴，可联系命门真阳，取之可健脾益肾，培补元气；三阴交为脾经、肾经、肝经交汇之穴，取之可调理、补益脾、肾、肝；脾俞、肾俞分别为脾、肾的背俞穴，针刺脾俞可健脾益气，化湿生血[12]，针刺肾俞可温肾助阳、强腰利水[13]。诸穴配伍可共同发挥健脾益肾功效。

本研究发现治疗后治疗组患者中医证候评分均低于对照组，肾功能指标改善情况优于对照组，临床疗效也优于对照组，表明芪参固肾方结合健脾益肾针刺有利于缓解症状，改善肾功能，使CGN患者获益，效果显着。

CGN发病机制复杂，机体免疫功能紊乱在CGN的发生和病情进展中发挥了重要作用[14]。PBMC的沉积与凋亡是导致机体免疫功能紊乱和抗原-抗体复合物在肾脏聚集的重要因素。金华等[15]研究发现，CGN患者PBMC凋亡率明显高于健康人群，CGN患者存在PBMC凋亡过度激活，导致肾组织中自然凋亡细胞不能被单核细胞有效清除，并产生二次凋亡坏死，作为这些自然凋亡细胞的抗原成分，核酸及其相关蛋白从细胞核中释放出来，并沉积于肾小球，刺激机体产生针对上述抗原成分的自身抗体，形成抗原-抗体复合物，导致肾小球的免疫损伤。MCP-1可趋化并激活外周血PBMC，PBMC凋亡的过度激活可诱导MCP-1过度分泌，MCP-1在肾组织中的高表达，可激活更多炎症细胞浸润，刺激肾组织分泌更多的促炎因子和细胞外基质，加重肾小球炎症反应。MCP-1表达下调可改善肾脏微环境，抑制肾间质纤维化[16-17]。TGF-β1是一种致纤维化因子，其分泌过多可抑制肾脏细胞外基质蛋白的水解，促进细胞外基质的大量合成，由此促进肾间质纤维化的进展，血清TGF-β1水平也反映了肾脏的损伤程度[18-19]。本研究发现治疗后治疗组患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1均低于对照组，健脾益肾针药联用治疗CGN有利于降低PBMC凋亡率，下调血清MCP-1、TGF-β1水平，从而减轻CGN患者肾组织免疫炎症，这可能是其重要的治疗机制之一。

综上所述，芪参固肾方结合健脾益肾针刺治疗CGN效果显着，可有效缓解症状，改善肾功能，其机制可能与降低PBMC凋亡率，下调血清MCP-1、TGF-β1水平有关。但其具体的作用靶点仍有待于进一步探讨。