任月乔，吴 珺，冯奕钧，张胤弢，张楚懿，杜志坚

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是自身免疫性肾小球病，为多种病因所致慢性肾脏疾病的常见病理类型，抗原-抗体复合物激活补体并引起肾小球基底膜增厚为其典型病理学特征[1]。主要临床表现为大量蛋白尿、水肿、低蛋白血症及高脂血症等，部分患者也可以无症状蛋白尿为首发症状。MN的常见并发症为血栓栓塞性疾病，若该病迁延不愈可出现肾间质纤维化、肾小球硬化，最终发展为终末期肾脏病。我国MN患病人群以中老年男性多见，约占肾穿刺活检患者的24%，且患病率逐年上升[2-3]。西医治疗MN的方法目前以免疫抑制剂联合烷化剂为主，虽疗效显着但复发率高，且存在明显的骨髓、性腺抑制及感染等毒副作用。中医治疗方法多样，既可缓解症状、降低复发率、改善疾病预后，还可控制西药带来的毒副作用，广泛被患者接受。研究发现，MN多本虚标实之证，且以脾肾亏虚为本[4]。因此，在治疗上杜志坚教授在培补肾精以和阴阳、调补中州脾土以利枢机的基础上，重视五脏气机升降及瘀血、痰浊等病理产物，提出升降因和、血水同调的治疗思想，并为MN后期出现的血液高凝状态和肾纤维化等提供防治思路。

杜志坚教授从事中医临床、科研、教学50年余，学验俱丰，中西医汇通，且善用经方，遵古而不泥古，擅治多种肾脏、肝胆、内分泌、代谢功能紊乱等疑难杂症。笔者有幸侍诊于杜志坚教授左右，聆听师教，受益匪浅，收获颇多，现总结杜志坚基于“阴阳-升降-气血”一体观论治膜性肾病的经验如下。

1 膜性肾病的病机认识

1.1 肾精亏虚为本 肾为封藏之脏，闭藏精气而不妄泄，肾精充足，龙雷之火含于肾水之中以韬光匿彩，肾中精微物质可充骨华发，肾中阳气可温煦五脏、蒸腾气化水液，则精微输布有源、水液代谢通利，故其人神采奕奕。《素问·阴阳应象大论篇》载：“年四十，而阴气自半，起居衰矣。”指出不惑之年若不加以调养，则肾中精气日渐衰微，是顺应天时之道。西医学认为肾脏功能的衰退从40岁开始，并以肾小球滤过率每年减低1%的速度发生退行性改变[5-6]。杜志坚教授根据其多年临证经验，认为肾精亏虚，水不含阳，无源化生元气则见正虚，临床上表现为患者机体免疫功能低下；正虚邪恋，邪气盘伏于肾脏久不消退，使肾脏藏精泄浊功能失司，常表现为尿浊、身肿；肾中龙雷之火泛越，火不归元则致元阳虚寒，可表现为腰酸、身冷畏寒。杜志坚教授认为伏藏肾脏之邪气在一定程度上可视作西医致病靶抗原，其参与抗原抗体反应产生免疫复合物，这一病理生理过程损伤足细胞、破坏肾小球滤过屏障，机体因而产生蛋白尿，即尿液表现为质地浑浊，或见泡沫。

1.2 水血互结为标 有形之水饮从口入，经由肺气布散、脾气运化、肾气蒸化；无形之津液从肾生，随气上，布肺经而达五脏。若水液失于输布，留滞体内，因寒则凝，因热则聚，受邪所困而成痰化饮，变生病水。病水泛溢周身则肿，水聚肠间则腹胀肠鸣。对于MN发生发展过程中病水与瘀血的演变，杜志坚教授理遵张仲景“血不利则为水”的观点，认为水血互结，常相互影响、互结为病。精血随脉络流行，运输精微物质达于四末、营养周身，然而MN患者肾络受损，络损日久成瘀，离经之血即是瘀血，必与濡养周身之血暌离，虽初期肾病症状不明显，但随时间推移可出现多尿、夜尿频、烦渴饮多等肾脏气化功能严重失衡的症状。膜性肾病后期出现的肾间质纤维化、肾小管萎缩病变，是由于“肾络血瘀”，杜志坚教授认为纤维化即是瘀血，萎缩病变乃血瘀表现。瘀阻肾络，病血不除则新血不生，瘀可致虚，故患者出现疲乏头晕、气短心慌，甚或性欲减退症状，望诊可见下眼睑结膜苍白。此“瘀血致虚”现象与西医学所认为的慢性肾脏损伤使促红细胞生成素分泌减少从而造成肾性贫血症状相吻合。

1.3 升降失调贯穿始终 精可化气，气含阴阳，故肾精含寓元阴、元阳。元阳之气下敛，蒸腾气化水液，亦助元阴之气上布，化髓充骨以濡空窍。经此升降转化，精微物质为机体所用，秽浊之物随窍道排泄于外。《医经精义》云：“水入膀胱，化气上行，则为津液，其所剩余质，乃下出而为溺。”是故肾精充，阴阳调，升降相因，藏精泄浊如常。据此杜志坚教授认为肾之阴阳升降失调，失于藏精则见泡沫尿、血尿，理化检查常提示尿蛋白、尿潜血及血脂升高；失于泄浊则见浮肿，甚至出现恶心、呕吐等不适，理化检查常表现为血清肌酐、尿酸、尿素氮的升高。临证中MN患者常伴有血脂异常，这是由于大分子蛋白从通透性改变的肾小球基底膜漏出后，导致血清中蛋白含量减少，引起的低蛋白血症使血浆渗透压降低，从而刺激肝细胞合成脂蛋白，最终导致血脂异常升高[7]。研究发现MN的发生与胆固醇代谢、载脂蛋白表达关系紧密，且随着血脂的增高会进一步损伤肾功能、降低白蛋白[8]。杜志坚教授认为异常的血脂可视作中医之痰浊，因精津液代谢紊乱，发生湿聚化饮、饮凝成痰、痰蓄生浊等一系列病变，痰浊附着于五脏脉络、皮下，久之有形贼邪阻遏无形气机升降运行，使局部血运、气机不畅，故临床可并见高血脂、高血压、动脉粥样硬化斑块等，易诱发心脑血管意外。

杜志坚教授认为机体正常情况下脏腑气机升降运动以中州为枢，当有条不紊、周流复始，使水火上下相济、气血津液布散如常，并指出火降血下、水升气布，则脏气调和、邪不可干。诚如《血证论》载：“肾为水脏，上济君火，则水火既济，上交肺金，则水天一气，水升火降，不相射而相济。”若火不降则血难下，留滞于上并阻气机则见喘咳、胸闷；气不布则水难散，无形之水气结，则见痞满，有形之水液聚则见浮肿。水火升降失调，心肾不交，亦见烦躁不得眠。同时杜志坚教授指出肝气冲和上达，使血脉畅而气不郁；肺气清肃下行，使津液润而气不亢。故肝升肺降气机调达，则血气通、阴阳和。临证中MN患者肝气失于调达而郁滞，则见口苦、胁胀，甚或情志烦闷不舒；肺失润降而不制气，肝亢火旺，劫夺津液，则见口渴、大便难，或目赤晕眩。又脾胃为气机升降枢纽，斡旋中州，旁灌四方。《医碥·气》载：“升而不至于浮越，降而不至于沉陷，则属之脾……然则升降动静，苟失其中，虽为肝肺心肾之不职，亦即脾之不积。”后天之精赖脾胃运化生成，是故调补后天以充先天，肾精充则邪难胜。若脾虚肾亏，精血生化乏源，水液运化升降失常，则见神疲倦怠，怯寒纳减，身肿尿少，或小便清长、夜尿频。

2 膜性肾病的治法方药

2.1 固肾填精，以和阴阳 膜性肾炎发病隐匿且病情复杂，内外贼邪趁虚而入，损及肾络，以肾精亏虚为主。杜志坚教授认为MN患者表现出的大量蛋白尿、尿潜血或血尿、高血脂等症是因肾脏封藏之力失守，血清肌酐、尿素氮等升高是因肾脏泄浊之力失司。故在治疗上杜志坚教授重视治病求本思想，并提出固肾精、填精血以益其源的治疗方法。临床常用药物以熟地黄、山萸肉、杜仲、桑寄生、巴戟天等补肾药为主。此外杜志坚教授强调虽以补肾为本，但不可一味求本，泻之以利邪外出，意在因势利导。并常配合茯苓、泽泻等利水化气之品，有形之病水得化，生无形之水津以生。肾经水虚则火旺，故常配合牡丹皮以泻火安肾，或予牛膝、知母、车前子等以利水折火。在临证中根据症状表现，常用金樱子、芡实、覆盆子为药组治疗尿蛋白，萹蓄、瞿麦药对治疗血尿，白茅根、茜草炭药对治疗尿潜血。杜志坚教授重视药物配伍，强调临床用药需一隅三反，要求诸药合用既滋补肾阴又温补肾阳，固护肾精又填补精血，是谓以固肾填精而求阴阳合和。同时研究发现巴戟天低聚糖类成分具有增强机体免疫力作用，可保护心脑肾等多个器官；熟地黄可缓解患者因长期服用激素而造成的骨质疏松症等副作用[9-10]。山茱萸通过参与磷脂酰肌醇等相关通路影响肾脏病理学改变，调控足细胞损伤以降低蛋白尿，与杜仲配伍增强诱导低密度脂蛋白氧化能力，并改善血压、血糖的调控能力，达到有效降血脂、降血压及降糖效果[11-13]。配伍知母可减轻肾小球基底膜的损伤并改变蛋白电荷性质，从而减轻蛋白尿和高血脂症状[14]。

2.2 血水同治，防治结合 MN患者普遍存在高凝状态，且动静脉血栓的发生率较高[15]。杜志坚教授认为血栓的形成是因邪居病灶日久，水津代谢失常，变生的痰浊与瘀血互结，高凝状态以水病为主，血栓形成以血病为主。治疗上常用蒲黄、姜黄、僵蚕、水蛭、地龙、泽兰等药物祛痰活血。对于慢性MN患者的治疗，杜志坚教授善用虫类药，认为僵蚕、水蛭、地龙等虫类药形似管道、善走血络，在活血利水功效上有情血肉之品胜于无情草木。且已有研究证实水蛭、地龙具有保护血管内皮及延缓MN发展至终末期肾病等作用[16-17]。目前研究发现，MN患者普遍存在肾小管间质损伤，且损伤程度与临床表现密切相关，长期慢性损伤可进展为肾间质纤维化，而肾纤维化是MN演变至终末期肾病的病理过程，影响肾脏存活率及疾病预后[18]。纤维化即是中医之瘀血，肾络血瘀，气化不行，水液停聚则肿，故杜志坚教授认为治血即是治水，方以失笑散为主。方中蒲黄化瘀生新，且蒲生水中，取类比象，又可行水；五灵脂破瘀行血。在药理研究方面，蒲黄在保护血管内皮的同时还可降低血小板黏附效应；五灵脂可有效增强纤维蛋白的溶解[19]。二药合用，可大行其瘀以治肾纤维化。因此，对于病程较长的慢性MN患者，杜志坚教授在调治血水的同时，时刻关注影响疾病进程和预后的病理产物，并配合经验用药，新瘀即成者予桃仁、红花活血不伤正，久瘀成积者则加土鳖虫效专力峻以除积血。

2.3 升降气机，以安五脏 气机升降无常，外不能顾护肌表，内无力驻守五脏，贼邪易趁虚而入，此乃《素问·六微旨大论篇》云：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。”故杜志坚教授在调理气机升降方面，遣升降散原方升清气、泄浊毒、驱伏邪、生津养血。临证中若遇正气虚损者，易生大黄为熟大黄，去其峻利之性；若见血清肌酐居高不下、恶心厌食症状加重者，加大黄炭吸附肠道内毒素，并配合大黄通腑泄浊以排肌酐。目前已有实验证实，加味升降散可减少足细胞损伤、抑制炎症因子释放，从而达到降低尿蛋白、抑制肾纤维化目的[20-21]。又《四圣心源》载：“中气者，和济水火之机，升降金木之轴。”杜志坚教授在治疗上亦重视健运中州脾气，用药取生黄芪剂量30 g以上寓在扶正，其益气固表之力可有效预防致病抗原侵袭机体，且药理研究证实黄芪能提高机体免疫力，保护肾脏及降低尿蛋白水平[22]。临床上常配伍党参20 g以增强扶正力量。肝气不舒者常加白蒺藜以疏肝、清肝、平肝；心火上炎者加黄连、夏枯草以通心降火；肺气失宣者加桔梗、枳实以开宣肺气、疏利气机。总之治有法度，升降因和，中土健则枢机利，肾水充则精化有源，心火济则神安，肝气达则血和，肺气宣则气调。

3 典型病案

患者，男，71岁，2022年2月14日初诊。主诉：膜性肾病病史2年，发现泡沫状尿1周余。现病史：患者2019年11月于天津医科大学总医院行肾穿刺活检，病理诊断为膜性肾病Ⅱ期，间断服用西药对症治疗。近1周小便量增多，泡沫状尿明显，2022年2月8日查24 h尿蛋白定量5 057.6 mg/24 h，血清白蛋白34.8 g/L，肌酐97 μmol/L，尿酸516 μmol/L，尿素氮6.8 mmol/L，总胆固醇6.72 mmol/L，甘油三酯1.72 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.14 mmol/L。现症见：精神疲惫，腰背部酸痛，怕冷，易汗出，时有胸闷、短气，自觉双下肢沉重乏力，纳差，小便量多，泡沫状尿，大便可，1次/d。舌色暗红，苔中黄厚腻，边有齿痕，脉弦涩。双下肢水肿（＋）。目前患者每天服用醋酸泼尼松10 mg，隔日服用环磷酰胺50 mg治疗。否认原发性高血压、糖尿病等病史。中医诊断为水肿病，辨证为脾肾两虚，升降失调，血水同病。治以补肾运脾、升清降浊、化瘀利水。处方：生黄芪30 g，山萸肉15 g，蝉蜕10 g，僵蚕10 g，姜黄10 g，熟大黄3 g，金樱子20 g，芡实20 g，水蛭3 g，泽泻30 g，猪苓20 g，白芍15 g，防风10 g，菟丝子20 g，楮实子20 g，生蒲黄10 g（包煎），五灵脂10 g。14剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。同时配合西医治疗，嘱患者继以糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。

2诊：2022年2月28日。患者服药后下肢沉重感、腰背酸痛、怕冷症状较前好转，仍可见泡沫状尿，双下肢轻度水肿，大便色深量多。舌暗红有裂纹，苔黄腻，脉沉弦。予中药14剂，前方去山萸肉、泽泻、猪苓、白芍、防风、菟丝子、楮实子、生蒲黄、五灵脂，加党参20 g，覆盆子20 g，杜仲20 g，巴戟天10 g，茯苓20 g，地龙10 g，甘草6 g。14剂，煎服法同前。西药服法、剂量如前。

3诊：2022年3月14日。患者水肿好转，但仍有腰酸怕冷，疲劳汗出，泡沫状尿，时有干咳少痰。舌脉同前。予中药14剂，前方基础上去覆盆子、茯苓、地龙，加桑寄生20 g，茵陈20 g，五灵脂10 g，生蒲黄10 g。14剂，煎服法同前，继服西药。

4诊：2022年3月28日。患者前证悉减，尿中泡沫明显减少，夜尿频。2022年3月25日查24 h尿蛋白定量1 440 mg/24 h，血清白蛋白33.8 g/L，肌酐87 μmol/L，尿酸393 μmol/L，尿素氮5.9 mmol/L，总胆固醇6.21 mmol/L，甘油三酯1.53 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.94 mmol/L。予中药14剂，前方基础上去金樱子、水蛭、杜仲、桑寄生、巴戟天，加山萸肉12 g，桑螵蛸20 g，覆盆子20 g，车前子10 g，泽泻30 g。后患者长期门诊治疗，随证加减，临床症状控制稳定，继续中西医结合巩固治疗。

按语：患者初诊时表现为脾肾两虚，“虚邪之至，害必归阴；五脏之伤，穷必及肾”，肾虚则精血乏源，水不化气，阴阳不和；脾虚则枢机不利，水停气滞，升降失调。杜志坚教授选用大剂量生黄芪、党参作为扶正对药，具有增强免疫力作用，亦可配合防风共同对抗致病抗原侵袭人体，降低疾病复发率。治疗上重视治病求本，杜志坚教授选用山萸肉、菟丝子、覆盆子、杜仲、巴戟天等补肾药助肾阳、益精气、补精血，以求肾之阴阳双补。并强调气机升降对疾病向愈的重要性，予升降散升清降浊、通利气机，蝉蜕、僵蚕入气分以升精微保蛋白；姜黄、大黄入血分以泄浊毒降肌酐，今患者脾虚不能耐受峻烈药味，故予熟大黄泄浊不伤正。且患者自确诊MN之日起已有2年余，肾络久病必瘀，故杜志坚教授予失笑散活血化瘀、预防肾纤维化，亦用水蛭、地龙等虫类药入肾络搜斑块以除症，配合茵陈既消久瘀所化之热，又通利小便。临证中对症治疗不可缺，茯苓利水不伤气，泽泻行水效力专，常配合猪苓增强利水渗泄作用，可根据水肿轻重、寒热灵活用药。杜志坚教授用金樱子、芡实酸敛涩收，助肾藏精，以降尿蛋白；桑螵蛸补肾固涩以治夜尿频。诸药合用，阴阳和，升降调，血水利。

杜志坚教授根据“肾脏聚五脏之精”观点，认为此精微物质包括但不限于蛋白质，血脉、髓海等亦存精微物质，且指出脾虚不运、肝郁不疏等均影响肾精藏泄。对于MN经治疗后尿蛋白有效降低但血清白蛋白未明显升高，甚或不升反降的情况，杜志坚教授结合自身临床经验认为本案患者脾虚不运、化血乏源，以致气机不调、血脉不盈，而调补气血本是缓慢、循序渐进的过程。现处于气血渐充、正气初复时期的机体还不能产生、合成可供正常代谢/消耗的精微物质，故短时间内血清白蛋白变化不明显。临床用药以黄芪为重，补虚扶正、生养气血，后根据邪去正复程度酌情予黄精、菟丝子、枸杞子、仙鹤草、鸡血藤，补物质于无形，还可避免虚不受补。故坚持积极有序治疗，后期可逐渐升高血清白蛋白并使其趋于正常。长期西医激素联合免疫抑制剂治疗，存在骨髓抑制、感染、肾小球硬化等诸多副作用，而中医药治疗具有整体调节、辨证论治的特点，在有效弥补西药毒副作用缺陷的同时又可配合西药增强疗效。

4 小结

MN病程迁延、反复发作，患者常存在高凝状态，且血栓发生率较高，最终多发展为终末期肾病。当前西医治疗以免疫抑制剂联合烷化剂为主，药物的毒副作用及撤药后高复发率仍为治疗难题。对此杜志坚教授认为肾气精血亏虚是MN发生的先决条件，气机升降逆乱是疾病发生的必要条件，血水同病则推动疾病的病理演变。临证中杜志坚教授灵活运用经方加减化裁，重视诊疗思路，不拘泥某方某药，且中西医并重，在治疗MN上取得了良好疗效。