红景天苷心脏保护作用机制的研究进展

孙园园 邓良英 秦华涵 石开虎

摘要：红景天苷是红景天的主要活性成分，现代药理学研究证实，红景天苷具有广泛的生物活性，主要体现为抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫，以及保护肺、肾脏、肝脏、心血管和神经等作用。近年来红景天苷对心脏保护的药理作用机制研究成熟，现就红景天苷对缺血、缺氧、缺血再灌注、力竭心脏及毒性损伤心脏进行保护的过程中的作用机制予以综述，为以红景天苷基础的新药研发及临床用药提供参考。

关键词：红景天苷；心脏保护；机制；研究进展

中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2023）03-0087-06

红景天苷是由植物红景天干燥全草或根、根茎提取的一种化合物，是红景天的主要活性成分［1］。现代药理学研究已经证实，红景天苷具有广泛的生物活性，主要体现为抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫，以及保护肺、肾脏、肝脏、心血管和神经等作用。近年来众多专家学者对红景天苷的心脏保护作用机制进行了大量研究，但未见详细系统归纳，现就近10年红景天苷在心脏保护过程中发挥的药理作用及其机制予以综述，为以红景天苷为基础的新药研发及临床用药提供参考。

1 对缺血心脏的保护作用

研究发现，红景天苷可改善急性心肌梗死大鼠心肌纤维排列，减少心肌梗死面积［2］。Chen P等［3］通过结扎冠状动脉构建小鼠心肌梗死模型，术后小鼠随机给予红景天苷或生理盐水。21天后，与生理盐水相比，红景天苷可显着降低小鼠死亡率，改善小鼠心功能，减少心肌纤维化和心肌梗死面积；红景天苷组B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、血管内皮生长因子、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/Akt）和内皮型NOS的表达升高，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、Bcl2相关蛋白X（bcl2-associated X，Bax）的表达降低。红景天苷还可以降低血清及心脏组织肌酸激酶（creatinekinase，CK）、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的含量［4］，上调Bcl-2的蛋白表达，下调心脏组织中Bax、半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）［5］的表达。以上这些结果说明红景天苷可调节凋亡相关蛋白，抑制心肌细胞炎症、纤维化和促进新生血管形成，减轻心肌缺血，改善心肌梗死后心肌重构，促进心脏修复。

王晶波等［6］发现，红景天苷注射液可减轻急性心肌梗死模型犬心肌间质水肿，降低血清Cu2+含量，提高血清Ca2+、Zn2+含量，减轻心肌缺血程度。由于心肌梗死时氧自由基会大量生成，膜脂质过氧化增强，造成细胞膜的流动性及通透性发生改变，心肌细胞的结构与功能均发生明显改变［7］。推测红景天苷可能是通过抑制Cu2+释放入血，有效减小Cu2+诱导的血清低密度脂蛋白的过氧化；同时，减少心肌消耗Zn2+，在抑制自由基产生的同时促进其清除，并减少Ca2+向细胞内流，防止血液中钙含量下降造成的心肌梗死进一步加重，起到心脏保护作用。

吴洁等［8］使用腹主动脉缩窄法制作心力衰竭大鼠模型，结果显示模型大鼠的心脏指数、左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末内径（LVEDD）、左心室重量指数、心肌胶原容积分数、心肌血管周围胶原面积比及肾素血管紧张素醛固酮系统（renin aniotension aldosterone system，RAAS）指标均升高，左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LVFS）降低；红景天苷低中高剂量组大鼠LVESD、LVEDD、心室重构及RAAS指标均较模型组降低，LVEF、LVFS均高于模型组，且该变化呈剂量依赖性，说明红景天苷可能通过抑制RAAS激活改善心室重构，从而起到改善心力衰竭大鼠的心功能的作用。

李杰等［9］的研究发现，使用红景天苷干预可促进急性心肌缺血模型大鼠心肌组织中Bcl-2的蛋白表达，降低心肌组织中Bax的蛋白表达，减少细胞色素C（cytochrome C，Cyt-c）从线粒体释放进入胞浆，进而抑制下游caspase-3和caspase-9的活性，提示红景天苷的心脏保护作用可能与线粒体通路受到抑制及细胞凋亡有关。此外，也有学者研究表明，红景天苷可通过抗氧化作用减轻心衰大鼠心肌肥厚、细胞水肿和损伤程度［10］，但具体机制还有待进一步研究。

2 对缺氧心脏的保护作用

赵白信等［11］通过实验数据对比证实了红景天苷对心脏具有一定的保护作用，可减小低氧性肺动脉高压小鼠右心室壁厚度、右室基底段内径、右心室收缩压及右心肥大指数，改善低氧性肺动脉高压小鼠的心功能。付金容等［12］的研究中，使用红景天苷进行干预后，缺氧大鼠体内IL-6和TNF-α浓度较单纯低压低氧处理大鼠明显降低，证明了红景天苷可抑制慢性间断性缺氧造成的炎症反应，改善大鼠心功能。Wang N等［13-14］则进一步证实了该作用可能是通过PI3K/Akt/HIF-1α信号通路实现的：红景天苷通过抑制PI3K/Akt通路介导的炎症因子的释放，发挥抗炎作用，并进一步促进缺氧诱导的HIF-1α转录活性增加。HIF-1α作为PI3K/Akt的下游靶点，是机体适应缺氧刺激的调节器，HIF-1α的表达增加可显着改善缺氧导致的心脏损伤。

史佩等［15］构建了高海拔缺氧条件下大鼠模型，发现红景天苷可明显减少缺氧大鼠心肌细胞的凋亡，其通过增加Bcl-2表达和减少Bax表达，使凋亡通路下游蛋白表达减少，保护心肌细胞。马玲［16］的实验结果与以上结论一致，且进一步证实了该保护作用与上调自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ型（microtubule-associated protein１light chain3 Ⅱ/Ⅰ，LC3Ⅱ/Ⅰ）、Bcl-2相互作用蛋白Beclin-1等的表达有关。该团队验证了自噬在缺氧环境下可保护性上调以发挥对内皮细胞的保护作用，红景天苷干预后可上调自噬相关蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1的表达，进一步增强自噬的保护作用。龚嘎蓝孜等［17］的实验则证明了该种心肌缺氧保护机制可能与抑制TGF-β1/NF-κB p65/TNF-α炎症通路有关。杜丽的同类型实验，也证明了红景天苷可以正向调节AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路，激活自噬，起到对缺氧损伤的大鼠心肌的保护作用［18］。

Liao W等［19］建立了一种以UPLC-QTOFMS为基础的代谢组学方法，证实了红景天苷对缺氧诱导的心肌细胞有明显的保护作用。Xu ZW等［20］则通过生物信息学分析红景天苷对乙酰辅酶a代谢、三羧酸循环具有积极的保护作用，证明红景天苷通过上调丙酮酸脱氢酶El、线粒体顺乌头酸酶、基因SUCLG1及SUCLG2的表达和下调线粒体苹果酸脱氢酶，在保护心肌细胞免受氧化损伤方面发挥着关键作用。

3 对缺血再灌注心脏的保护作用

Deng JX等［21］通过构建家兔肢体缺血再灌注模型探究红景天苷的心脏保护作用，结果显示经红景天苷处理后模型兔LVESD显着减少，LVEF、LVFS显着增加，血清肌钙蛋白I、MDA、TNF-α水平明显下降，SOD水平明显上升，证实了红景天苷具有一定的心脏保护作用。Xu MC等［22］发现，再灌注开始时向冠状动脉内注射红景天苷可显着减少缺血再灌注模型兔心肌细胞凋亡，增加心肌细胞Bcl-2和p-Akt蛋白表达，降低Bax和caspase-3的表达；而再灌注开始时注射红景天苷PI3K抑制剂（LY294002）则对红景天苷诱导的抗凋亡作用有抑制作用，阻断Akt的激活，说明红景天苷减轻心肌缺血再灌注损伤与PI3K/Akt信号通路有关。此外，也有研究表明红景天苷可增强心肌中Akt/GSK-3β的蛋白表达及磷酸化，PI3K/Akt在再灌注开始的几分钟内即被激活，PI3K被激活后形成磷酸化肌醇磷脂产物PIP3，继而激活下游靶点以调节GSK-3β及Bcl-2等的表达，起到对缺血再灌注损伤心肌的保护作用［23］。

研究发现红景天苷能显着减少缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡指数和梗死面积［24］，降低AST、CK、LDH、caspase-3活性和MDA水平，增加一氧化氮水平和SOD、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性，抑制心肌细胞凋亡，提高心肌组织核因子E2相关因子2（nuelear faetor-E2-related factor 2，Nrf2）蛋白表达和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化，降低缺血再灌注导致的心肌损伤［25］。Jin P等［26］报道红景天苷对缺血再灌注心脏保护作用机制可能与环状RNA circ-0000064的上调和对过度自噬的抑制有关，但红景天苷引起心肌自噬改变的具体机制以及作用过程中细胞凋亡与自噬的关系有待进一步探讨。

Chang X等［27］分别观察了离体心脏和结扎冠状动脉大鼠的炎症损伤，实验结果显示结扎冠状动脉大鼠的炎症损伤主要源于促炎细胞因子的过度释放，红景天苷可有效抑制该过程；离体心脏实验数据显示红景天苷处理后心肌收缩力明显增强，冠脉流量显着增加。该研究团队最终报道红景天苷通过AMPK/PGC-1α和AMPK/NF-κB信号通路分别调节能量代谢平衡和抑制炎症，从而参与了心肌缺血再灌注损伤的心脏保护过程。其中，调节能量代谢平衡的过程可能与AMPK可感知细胞内的能量水平有关，而作为AMPK的关键下游靶分子，PGC-1α可被AMPK直接磷酸化，调节与心肌能量代谢酶相关的靶基因的转录，与心血管系统中心肌细胞和血管内皮细胞的维持和修复密切相关，具体的调节机制值得进一步研究。

Zhu L等［28］研究发现红景天苷通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，降低血清中TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子，抑制心肌细胞凋亡，改善心肌缺血再灌注损伤。曹旭东等［29］研究发现，红景天苷能够减少缺血再灌注模型大鼠心肌梗死面积，降低Bax以及内质网应激相关因子蛋白激酶R样内质网调节激酶、CCCAAT/增强子结合蛋白和活化转录因子-6的表达，增加Bcl-2的表达，说明红景天苷通过抑制内质网应激和细胞凋亡改善大鼠离体心脏缺血再灌注损伤。在体外采用缺氧/复氧（H/R）处理的H9c2细胞模拟心肌缺血/缺氧（I/R）损伤，得到了与上述一致的结论［30］。Sun L等［31］设计的体外实验则证实了红景天苷可显着降低H/R处理的H9c2细胞caspase-3活性、Cyt-c释放和c-Jun氨基末端激酶激活，从而起到对H/R诱导的细胞凋亡的保护作用。

红景天苷亦可通过抑制线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的开放、保护线粒体功能来发挥心肌保护作用。mPTP位于线粒体内膜上，开放会造成线粒体胀破，导致线粒体外膜上Cyt-c释放，进入胞质中，从而活化Caspase-9，再进一步激活Caspase-3，最终导致细胞凋亡。林少兵等［32］的实验证实了红景天苷可通过抑制mPTP的开放，减少Cyt-c的释放及提高环氧化酶和山梨醇脱氢酶的活性来减轻缺血再灌注诱导的心肌损伤。

4 对力竭损伤心脏的保护作用

赵晓辉［33］参照Thomas标准建立急性力竭大鼠模型，结果显示力竭大鼠心电图明显改变：心率加快，R-R间期缩短，QT间期延长，P波、R波、ST段数值增高；红景天苷预处理可改善这种急性力竭所致的心功能下降，干预后的血清肌钙蛋白T、肌钙蛋白 I、B型脑钠肽均降低。此外，力竭运动使机体应激，血清去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、肾上腺素（epinephrine，E）作为心血管系统重要的调节激素，在大鼠力竭运动后显着升高。红景天苷预处理可降低这种力竭运动诱导的大鼠血清NE、E含量升高，进而减轻心脏血流动力学改变，维持心肌氧供需平衡，有效减轻急性力竭所致的心肌损伤［34］。

张龙飞等［35-37］观察到力竭大鼠的心肌细胞严重损伤，心肌纤维出现断裂、细胞间质水肿，可见线粒体畸形、线粒体嵴断裂。而红景天苷干预后可明显改善肌纤维断裂、细胞基质水肿等情况，可见线粒体变异程度明显减轻，膜结构相对完整，心肌线粒体复合物 Ι、Ⅱ、Ⅳ呼吸速率提高，线粒体的呼吸功能得到明显改善，且这种改善作用呈剂量依赖性。进一步研究发现，红景天苷能够上调力竭大鼠心肌过氧化物酶体增殖受体γ辅激活因子α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator lalpha，PGC-1α）、Nrf-1、Nrf-2基因表达及 PGC-1α 和 NRF-2 的蛋白表达，说明该种保护作用可能是通过调控PGC-1α-NRF-1/NRF-2通路，改善力竭心肌线粒体的呼吸功能来实现的［38］。

路巍［39］发现力竭大鼠的氧化应激水平升高，这是导致心肌细胞受损的重要机制之一。红景天苷可激活Nrf2信号传导通路，促进Nrf2核转位，增加下游抗氧化酶表达增加，来降低氧化应激水平，减轻氧自由基对心脏的损害。也有学者发现红景天苷通过诱导Nrf2的表达而改善心功能和心脏生物电，也能起到对力竭性运动损伤大鼠的心脏保护作用［40］。王云茹等［41-42］研究发现急性力竭性运动刺激心肌细胞，引起氧化应激，氧化应激破坏了细胞膜的稳定性，最终导致心肌细胞的结构和功能受损。该团队最终证实红景天苷能显着降低MDA含量，提高SOD含量，增强抗氧化系统，从而减轻膜脂过氧化作用，在一定程度上改善了心肌超微结构和心功能。

红景天苷还可以增加丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信号通路中p-ERK蛋白表达，降低p-p38蛋白表达，延缓或减轻氧化应激刺激诱导的细胞凋亡，发挥对急性力竭大鼠心脏保护作用［41，43］。郄涛等则发现红景天苷可通过抑制线粒体凋亡通路中凋亡相关因子、Cyt-C以及Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达减轻心肌损伤［44］。

已被报道的力竭心脏心肌保护作用机制还有红景天苷可通过抑制Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）信号通路，减少舒张期过多的Ca2+泄漏，肌浆网内Ca2+容量增多，提高钙诱导钙释放过程中钙瞬变峰值，增强心肌细胞收缩能力，起到对反复力竭大鼠的心肌保护作用［45-46］。

5 对毒性损伤心脏的保护作用

Yan F等［47］报道红景天苷可通过上调RNA结合蛋白Quaking（QKI）的表达，来抑制阿奇霉素引起的心脏毒性，但QKI调控的分子和细胞机制尚不清楚，可能与QKI是内皮细胞分化、新生血管形成和血管修复的重要调节因子有关；同时该研究团队发现红景天苷可抑制阿奇霉素诱导的叉头转录因子O1（forkhead-box-O1，FoxO1）激活，进而抑制FoxO1激活造成的细胞周期阻滞和凋亡，说明红景天苷可通过激活QKI/FoxO1通路减轻阿霉素引起的大鼠心脏损伤。还有学者发现红景天苷能够显着降低细胞间氧化应激水平，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-1表达，增强SOD、过氧化氢酶的表达和活性。此外，红景天苷还可通过上调Bcl-2和下调Bax的表达，抑制下游通路capase-3、Bcl-2/Bax活性，以此减轻阿霉素诱导的心脏毒性［48］。

对于脂多糖诱导的内毒素血症引起的心肌损伤，CHEN等［49］设计了体内、外实验，结果显示红景天苷可调控PI3K/Akt/mTOR通路，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、环氧化酶-2、诱导型NOS的表达，这可能与PI3K/Akt通路可介导心肌细胞凋亡以及mTOR的高表达可减轻炎症反应并抑制心肌纤维化有关。红景天苷还可以抑制脂多糖诱导的Toll样受体-4、髓样分化因子MyD88和NF-κB p65抗体的蛋白表达，降低血清TNF-α、IL-6含量，减轻脂多糖所致心脏毒性作用［50］。

此外，还有研究发现，红景天苷预处理可降低异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌严重应激导致的心肌缺血和细胞坏死，具体体现为：降低ST段抬高，减少心肌梗死面积，降低血清CK、CK-MB、LDH、TNF-α、MDA、IL-6水平，提高心肌组织SOD活性并降低MDA含量，提示红景天苷该种心脏保护作用与抗氧化和抗炎作用有关［51-52］。

6 小结

综上所述，红景天苷对缺血、缺氧、再灌注损伤、力竭损伤及毒性损伤心脏均有一定的保护作用，并且其通过多机制、多通路作用于心脏，具有广阔的研究前景。

此次在查阅国内外文献的过程中发现，目前红景天苷对心脏保护药理作用机制研究日趋成熟，但尚存在以下不足：（1）对于红景天苷在心脏保护过程中所涉及的具体信号通路及作用靶点存在太多未明确关系，具体的调控网络方面研究尚显不足。（2）文中所述研究表明红景天苷参与了多个信号通路发挥心脏保护作用，这些作用机制之间是否存在联系仍需进一步深入研究。（3）目前对于红景天苷多数研究局限于实验基础阶段，针对临床应用研究十分有限，对于其是否会带来对机体的有害作用也不明确。（4）关于红景天苷及相关制剂与其它药物联合用药的研究相对匮乏。

针对以上不足，今后的研究应重点着眼于已被证实的药理机制，应用分子生物学、网络药理学等相关技术，探究这些作用机制之间是否存在联系，探究具体的调控网络，并深入探索机制中关键作用靶点，以期对红景天苷的心脏保护作用机制研究不仅有广度，也有深度。此外，应该进一步设计合理的临床应用研究，探究联合用药效果，明确红景天苷对机体产生的保护作用及有害作用，为临床充分合理的应用红景天苷提供更多的理论和数据支持。相信随着细胞学、分子生物学等学科的进一步发展，红景天苷对心脏保护的作用机制也会被进一步的深入挖掘，红景天苷的应用前景将会更加广阔。

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（收稿日期：2022-09-05）