江晓虹 林久茂
*基金项目：国家自然科学基金（81774121）；福建省自然科学基金（2022J01368）；陈可冀中西医结合发展基金（CKJ2021006）
第一作者简介：江晓虹（1990-），女，硕士研究生，研究方向：中西医结合肿瘤研究。
△通信作者：林久茂，E-mail：linjiumao@fjtcm.edu.cn
摘要：大肠癌的发病率呈逐年升高趋势，肿瘤相关巨噬细胞在大肠癌的发生、发展、转移、免疫逃逸及耐药中发挥重要作用，提示肿瘤预后，并为靶向治疗提供新途径；中医药通过调控肿瘤相关巨噬细胞治疗大肠癌，且与靶向治疗等联用提高临床疗效，缓解癌症患者症状，改善患者免疫功能，提高患者远期生存质量。从巨噬细胞分型、极化的调控通路、肿瘤相关巨噬细胞在大肠癌治疗中的运用和中药对肿瘤相关巨噬细胞的调控出发，系统综述大肠癌相关巨噬细胞的研究进展及中药的调控作用，此将为巨噬细胞为靶标研究中药治疗大肠癌相关研究提供参考。
关键词：肿瘤相关巨噬细胞；极化；大肠癌；中药
中图分类号：R735.3+4 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）05-0089-06
大肠癌（colorectal cancer，CRC），包括结肠癌和直肠癌，是常见的消化道恶性肿瘤。近年来发现CRC发病率与人类发展指数相关，东欧、东南亚和中南亚以及南美洲等国家的发病率上升［1］。据美国癌症协会统计，CRC是美国癌症死亡的第二大原因［2］，我国CRC死亡率居第五位，使得CRC成为重要的公共卫生问题。
巨噬细胞是人体中的固有免疫细胞，具有较强的可塑性［3］，它能识别、吞噬病原体，还可提呈外源性抗原、杀灭病原体，在微环境中调控免疫反应［4］。在机体局部缺氧等特定条件下，肿瘤微环境中的单核细胞被募集成为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）［5］，TAMs受肿瘤细胞衍生的可溶性分子及其他免疫细胞等调节，是肿瘤微环境的重要组成部分，与CRC的发生发展密切相关。因此，本文通过查阅国内外文献，系统综述大肠癌相关巨噬细胞的研究进展及中药的调控作用，以期为巨噬细胞为靶标研究中药治疗大肠癌相关研究提供参考。
1 巨噬细胞分型
TAM可分为M1、M2两种不同的细胞表型，二者在体内功能不同，产生的细胞因子也不同［6］。M1型巨噬细胞主要是由Th1细胞因子诱导，如IFN-γ或LPS、GM-CSF刺激，也可与细胞表面Toll样受体（TLR）结合［4］，驱动激活M1型巨噬细胞，合成和分泌大量的促炎因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α等，以及表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、巨噬细胞炎性蛋白2［7］，充分发挥促炎功能，杀伤外来的病原体和内源性病变的组织、细胞，从而抑制肿瘤活性及肿瘤的生长［6］。M2型巨噬细胞主要是由Th2细胞因子诱导。M2型巨噬细胞分为M2a、M2b、M2c、M2d四个不同亚型［8］。M2a 型由IL-4、IL-13诱导，产生Arg-1、IL-10、TGF-β等分子，增强内吞活性，促进细胞生长和组织修复；M2b 型由免疫复合物（ICs）、TLR激动剂、IL-1受体配体刺激，表达CD86、MHC-Ⅱ、IL-1、IL-1β等分子，发挥免疫调控，调节炎症反应；M2c型由糖皮质激素和IL-10诱导，高表达CD163、CD206、IL-10、TGF-β等细胞因子，参与凋亡细胞的吞噬；M2d型通过激活腺苷A2a受体、TLR，促进IL-10、IL-12、VEGF分泌，参与肿瘤血管生成，促进肿瘤生长转移［9-10］。
2 巨噬细胞极化的调控通路
巨噬细胞具有异质性，其表达和功能受周围环境的调节［11］。在多种因子相互作用且复杂的细胞信号通路调节下，巨噬细胞可迅速诱导极化，甚至重新极化［12］。巨噬细胞极化主要有PI3K/Akt、NF-κB、IRF/STAT、JAK/STAT、JNK等信号通路，各通路相互作用，相互影响。
2.1 PI3K/Akt信号通路 PI3K/Akt是巨噬细胞极化中一条重要的信号通路，主要通过影响下游多种效应分子从而调控极化状态。PI3K通过磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸［PI（4，5）P2］磷酸化，形成第二信使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇［PI（3，4，5）P3］［13］。Akt由三种丝/苏氨酸蛋白激酶（Akt 1-3）组成，与 PIP3 都具有 PH 结构域，两者相互作用后导致Akt磷酸化并发生构象改变。活化后的Akt发生转位，进入细胞质或细胞核中与下游信号分子作用完成信号传递［4］。研究表明通过抑制PI3K信号，可增强NF-κB的激活和iNOS的合成，促进 M1 型极化［14］。相反，如果缺乏 PI3K/Akt信号通路的负向调节因子，会减少致炎性细胞因子分泌并诱导合成M2型巨噬细胞表面标志物，使巨噬细胞表型倾向M2型［15］。
2.2 IRF/STAT信号通路 IRF/STAT 信号通路在IFN、TLR激活下，通过STAT1通路向M1型巨噬细胞极化；若被IL-4、IL-13激活，则通过STAT6通路向M2型巨噬细胞极化。Krüppel样因子4与Stat6协同诱导M2基因（Arg-1、Mrc1、Fizz1、PPARγ），并通过隔离NF-κB激活所需的共激活因子抑制 M1 基因（TNF-α、Cox-2、CCL5、iNOS）［16］，从而调控巨噬细胞极化。
2.3 JAK/STAT信号通路 JAK/STAT信号通路调控细胞因子、生长因子的发育及免疫功能［17］。JAK/STAT通路在JSTAT1、STAT3、STAT6途径上影响巨噬细胞极化［18］。最近有研究表明，STAT4信号通路也参与极化过程。王万虹等［19］研究表明STAT4信号通路可促表达Arg-1，抑制iNOS表达，从而抑制M1型巨噬细胞，增强M2型巨噬细胞极化。
3 TAMs与CRC
在肿瘤早期，免疫应答中多为M1型巨噬细胞，有较强的促炎及抗原提呈能力，对病原体发挥宿主免疫清除功能。在肿瘤发生的后期，以M2型巨噬细胞为主。TAMs与M2型巨噬细胞表型相似［20］，与肿瘤的生长、侵袭、转移、免疫逃逸等密切相关［21］。
3.1 TAMs促进CRC的生长 大肠癌的发生与肠道炎症密不可分。肠道炎症微环境促进了上皮细胞和浸润免疫细胞（如巨噬细胞）的基因不稳定性［22］。在肠道的炎症阶段，M1型巨噬细胞占主导，促炎细胞因子起到了关键的作用。秦和平等［23］实验发现结肠炎小鼠的肠道中M1型巨噬细胞特异性的标记物iNOS明显增多。巩奇明等［24］研究巨噬细胞在炎症刺激时以M1型极化为主，IL-6、TNF-α、iNOS表达量显着升高。肠道中浸润的炎性细胞，及其所营造的炎性微环境，为突变细胞增殖、减少凋亡进而生成原位瘤增加了机会［25］。在肠道肿瘤生成阶段，以M2型巨噬细胞为主，可抑制免疫应答、促进免疫逃逸，从而使肿瘤进展。研究表明，NOTCH2的激活增强了CRC肿瘤细胞的EMT状态并促进了NOTCH2/GATA3介导的IL-4分泌，最终CRC来源的IL-4促进了M2型TAMs的极化［26］。高书华［27］实验结果中发现，CRC组织高表达CXCL8趋化因子，巨噬细胞浸润程度高于低表达的组织，表明有更多的M2型巨噬细胞浸润。可见，巨噬细胞极化与CRC的发生发展过程联系密切。
3.2 TAMs促进CRC侵袭转移 TAMs是肿瘤微环境中的重要侵袭性免疫细胞群，能促进肠癌血管、淋巴管等生成，从而促进CRC的侵袭、转移。上皮-间质转化（EMT）参与TAMs与CRC之间的串扰，TAMs可通过分泌IL-6诱导肿瘤细胞发生EMT，从而促进 CRC 转移；此外，EMT编程的CRC细胞也可激活CCL2、IL-4等因子的表达，以增强巨噬细胞的募集并促进M2型极化。M2型巨噬细胞释放各种生长因子、趋化因子，通过多种途径转移促进CRC血管生成及转移。Yang C等［28］研究发现，EMT 肿瘤来源的外泌体miR-106b-5p通过下调PDCD4激活PI3Kγ/AKT/mTOR 信号通路，促进巨噬细胞向M2型极化。活化的巨噬细胞通过反馈方式促进肿瘤细胞的EMT，从而促进CRC转移，外泌体是协调细胞间通讯的重要介质。Zhao S等［29］发现肿瘤来源的外泌体miR-934在大肠癌肝转移中高度表达，并且与大肠癌肝转移患者的不良预后显着相关。外泌体miR-934可增强巨噬细胞的M2极化来促进CXCL12/CXCR4表达，诱导大肠癌肝转移。杨镛等［30］通过实验发现低氧条件可促进直肠癌细胞外泌体miR-449表达，使巨噬细胞向M2型极化。
3.3 TAMs促进CRC免疫逃逸 TAMs在肿瘤清除、监视中发挥一定作用，巨噬细胞不仅是专业的吞噬细胞，可吞噬碎片、死细胞或病原体等物质［31］，而且还是抗原呈递细胞，可释放细胞因子促进 Treg细胞，从而导致肿瘤免疫耐受和逃逸。有研究表明，体内PD-1/PD-L1的阻断会增加巨噬细胞吞噬作用，抑制肿瘤生长［32］。巨噬细胞和肿瘤细胞之间呈动态相互作用，巨噬细胞通过识别“吃我”信号来靶向检测肿瘤细胞，但是肿瘤细胞可利用自身细胞传递“不要吃我”信号层，以逃避吞噬作用［33］。因此，增强巨噬细胞靶向识别能力，或转导吞噬作用抑制信号的配体成为研究新方向，为抗肿瘤治疗提供新策略。
4 TAMs在CRC治疗中的运用
随着化疗、放疗及单克隆抗体等的出现，CRC治疗取得了长足的进步，但同时耐药性也难以避免［34］。TAMs通过调节细胞因子、信号通路、血管生成、免疫微环境、肿瘤干细胞交互作用等途径影响肿瘤耐药［35］。目前，CRC治疗研究领域以TAMs为靶点的治疗方法成为热点，联合化疗药物、免疫治疗药物、靶向治疗药物，可增强抗肿瘤疗效，并可能降低耐药。相关研究提出，通过调节TAMs极化、抑制TAMs的募集、阻断与TAMs的抗原功能相关的因子和途径可发挥抗肿瘤作用［36］。
4.1 调节TAMs极化 巨噬细胞具有可塑性，M1、M2可相互极化，所以调节极化平衡的分子靶点成为肿瘤治疗的关键点。circRNA在CRC恶性转移和增殖中起重要作用。一种新型的circPCLE1是miR-485-5p的竞争性内源性RNA，抑制性circPLCE1在体内抑制肿瘤生长、M2极化和CRC的 EMT。CircPCLE1/miR-485-5p/ACTG1轴被认为是后期CRC治疗的潜在分子靶点［37］。4.2 抑制TAMs的募集
通过调控趋化因子及其受体、补体介质、细胞因子等从而阻止TAMs募集是很多研究的新方向。CCL2被认为是各种肿瘤细胞表达的主要趋化因子，在免疫细胞招募中发挥关键作用，尤其是TAMs。经实验证明TCF4-CCL2-CCR2 轴可增强TAMs募集和M2极化，在CRC肝转移中发挥重要作用［38］。沈媛媛等［39］研究发现，巨噬细胞移动抑制因子（MIF）抗体可显着抑制肿瘤血管生长因子MIF、VEGF、PDGF的表达，抑制CRC增殖、血管生成，抗MIF抗体为CRC防治提供新靶点。
4.3 阻断与TAMs的抗原功能相关的因子和途径 阻断与TAMs的抗原功能相关的因子及其途径也是研究热点。TAMs高表达PD-L1，增强肿瘤微环境免疫抑制状态，协助肿瘤细胞免疫逃逸。程序性细胞死亡蛋白1（PDCD1）阻滞剂可增强巨噬细胞的吞噬能力，延长患者的生存时间，PDCD1治疗可以直接针对TAM［40］。有研究利用酵母微囊，构建YGM/PEI-shPD-L1给药系统，结果显示巨噬细胞内PD-L1的表达下调，抑制巨噬细胞M2型极化，从而实现抗肿瘤作用［41］。以巨噬细胞作为间接载体，生物相容性纳米材料负载药物，降低了药物对巨噬细胞毒性，又提高了载药量，同时能更精准针对肿瘤细胞，成为新型治疗方案［42］。
5 中药对TAMs的调控
中医认为，肿瘤是由多种因素综合作用于机体而发病，其中脏腑虚亏是肿瘤发病的先决条件。肠癌属中医学“肠覃”、“肠癖”、“积聚”等范畴，脾气虚弱为本，而又湿热蕴毒下迫大肠，气虚血瘀、癌毒内生而致，治疗需权衡“正”与“邪”的关系［43］。中药复方制剂、单味药材和单体成分可通调节肠道微生物［44］，抑制肿瘤细胞增殖，提高机体免疫能力，在CRC治疗中占据重要地位。目前，中药调控TAMs 极化而抗肿瘤作用的研究不断深入，在临床中让癌症患者获益。
5.1 复方中药对TAMs极化的影响 复方中药在CRC治疗中结合辨证论治，同时注重配伍规律，发挥中药多成分、多靶点、多通路协同作用，其中中药的调节免疫机制是目前研究的热点。
CRC患者久病脾气虚弱，气机失调致水湿瘀毒内积，蕴结肠腑，中医治以健脾益气、解毒抗癌。崔超宇等［45］研究表明肠复方可降低 TAMs的含量，抑制裸鼠肠癌原位移植瘤中CCL2、IL-10蛋白及mRNA的表达。林宏远等［46］也通过实验证实肠复方可上调TNF-α、IL-2表达，下调MDSCs、TGF-β、IL-10发挥免疫抗肠癌作用。调补正气、扶正固本的四君子汤也发挥抗肠癌作用，有效提高CRC患者免疫力。张欣悦［47］实验发现中剂量加味四君子汤明显抑制小鼠大肠癌皮下移植瘤体积，TAMs中CD68、CD206表达显着降低，抑瘤效果明显。黄书龙［48］在运用扶正抑瘤汤加减联合治疗晚期CRC，治疗后CRC患者免疫指标水平升高，临床症状改善。
CRC容易转移，中药通过调控TAMs，抑制肿瘤侵袭、转移也有一定的作用。复方中药可CRC组织中M2型巨噬细胞极化，或者可促进M2型向M1型巨噬细胞极化，从而抑制CRC转移。刘静雯等［49］研究补肾解毒方可抑制CRC肺转移，并能够促进肺转移组织中肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤组织中TAMs向M2型极化。
5.2 单味中药及其活性成分对TAMs极化的影响 单味中药及其活性成分也已用于调节全身免疫，半枝莲是临床中常用的抗癌中药，在CRC等多种肿瘤中发挥抗肿瘤作用。牛淑睿［50］基于数据库分析半枝莲的多种化学成分均有抗肿瘤作用，可抑制肿瘤生长，增强机体免疫力。此外，徐元等［51］研究发现白花蛇舌草-半枝莲的通过调节miＲ155、iNOS和Arg-1基因及蛋白的表达，调控M1、M2型巨噬细胞极化，调节巨噬细胞表型平衡。
研究发现中药单体中黄酮类、萜类、多糖类、酚类等具有抗肿瘤作用，其中以黄酮类活性成分居多［52］。Huang S等［53］基于网络分析显示槲皮素、黄芩素、汉黄芩素、β-谷甾醇、异鼠李素等在抗CRC中发挥了重要作用。JinJ等［54］也表明槲皮素、豆甾醇、山奈酚、黄芩素和合欢素，通过影响PTGS2、NR3C2、CA2和MMP1在CRC中发挥关键作用。姜黄素可通过调节肠道微生物群、改善肠道屏障功能、减轻肠道炎症等从而起到抗CRC的作用［55］。范泽萍等［56］实验发现M2型巨噬细胞降低了肿瘤细胞对5-FU的敏感性，肿瘤细胞凋亡率显着降低；而白头翁皂苷A３可调控STAT６通路抑制M2型巨噬细胞极化。唐源等［57］研究发现氧化苦参碱可抑制IL-2生成、促进IL-10分泌，并阻断NF-κBp65的激活从而发挥抗CRC作用。陈广勇等［58］通过试验表明黄芪多糖可改善巨噬细胞受脂多糖所致的增殖抑制，并可减少促炎症因子分泌，减少机体免疫应激反应。
新近研究发现，白花蛇舌草中的熊果酸（UA）可影响JAK的免疫调节；香菇中的提取物香菇多糖在toll样受体（TLRs）识别和Dectin-1在抗原呈递细胞（APC）上，激活核因子吞噬巨噬细胞κB（NF-κB）和TLR信号通路，以及诱导抗肿瘤相关细胞因子释放免疫调节作用。研究者将LNT和UA自组装成稳定的纳米药物（LNT-UA），通过实验发现LNT-UA可使肿瘤相关巨噬细胞从促肿瘤M2表型复极化成抗肿瘤M1表型，发挥显着的抗CRC作用［59］。
由此可见，单味中药及其活性成分可通过调控TAMs极化发挥抑制肿瘤的作用，在CRC中疗效也明显，TAMs极化为临床肿瘤治疗提供新策略。
6 小结
巨噬细胞作为人体中的固有免疫细胞，在肿瘤微环境中受肿瘤细胞衍生的可溶性分子及其代谢产物和其他免疫细胞等共同调控极化成为TAMs，在CRC等恶性肿瘤中发挥重要作用。近年来，以TAMs为靶点已成为了肿瘤防治的研究热点，通过调控TAMs可更精准针对肿瘤以提高抗肿瘤疗效，降低肿瘤复发率、改善患者预后。但以TAMs为靶点抗肿瘤药物刚进入临床试验阶段，药物机制、临床确切疗效尚不明确，以期更多体内外实验、多中心临床试验探索研究TAMs，为肿瘤治疗开拓新方案。
中药具有高效、低毒、针对性强等特点，治疗肿瘤历史悠久且疗效确切。新近研究证实中药可通过调控TAMs，从而提高机体免疫力，减轻放化疗后的不良反应，在CRC治疗中的作用值得肯定。然而，肿瘤的发生机制复杂多样，且中药各成分通过相互作用产生多种生物效应，目前中药研究多停留在分子水平［60］，药效机制及其确切的物质基础尚未完全阐明。未来随着研究的不断深入，中药通过调控TAMs治疗CRC的机制及其物质基础将会更全面的得到阐述，为CRC研究领域提供更广阔的前景。
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（收稿日期：2023-11-15）
