★ 石霞 王冰 樊长征 袁沙沙 苗青（中国中医科学院西苑医院肺病科 北京 100091）
支气管扩张症（以下简称支扩）是由多种原因导致的支气管树永久性病理性扩张，其发病机制复杂，主要是感染、气道炎症、病原体定植与机体免疫之间相互影响、平衡破坏的结果［1］。支扩属中医学“肺痈”“咯血”“咳嗽”等范畴，是中医特色优势病种之一。近年来，中医药防治支扩相关研究热度逐渐增加，并取得了一定成果。现对近10年发表的相关文献进行梳理，系统阐述中医药防治支扩的研究进展、存在的问题以及未来发展方向，以期为开展进一步研究提供思路。
1 支气管扩张症防治现状
我国目前尚缺少支扩大规模流行病学数据，在10年前开展过一项电话调查，结果显示，40岁以上人群中约有 1.2%曾被诊断为支扩［2］，由于该研究并未面向全国，因此大量尚未就诊或确诊的患者可能未被统计。随着老龄化社会的到来，支扩已成为我国重要的公共健康问题［3］，但并未得到应有的重视。一项面向呼吸专科医师的问卷调查显示，超半数受访医师甚至对支扩影像学表现不具有全面认识［4］。支扩存在较大的异质性，不同病因、不同表型的患者在治疗上存在巨大差异。目前临床治疗多着眼于控制急性加重期感染，疏于长期管理。国际上推荐长期吸入抗生素或口服大环内酯类药物治疗支扩［5-6］，但目前我国尚缺乏抗生素吸入制剂，而长期口服抗生素带来的耐药问题仍无法解决［7］，也有增加心血管死亡及其他严重不良事件的风险［8］。国内外指南同样强调了气道廓清对于支扩长期治疗的重要性［9］，但该技术在我国尚缺乏推广与实施。综上可见，随着人口结构的改变及现代诊疗水平的提高，支扩发病率和诊断率不断升高，也造成医疗资源压力的不断加大和社会负担的加重，但由于认知水平存在差异，支扩规范化诊疗及管理工作相对匮乏，诸多问题与难点有待解决。
2 中医药临床研究概况
中医治疗注重整体观念，强调辨证论治。研究发现，中医药在支扩急性期控制症状、延长稳定期等方面均具有一定优势与特色。近10年，中医药治疗支扩的临床研究逐渐增加并不断完善，其干预方式多样，涵盖中药汤剂、中成药及穴位贴敷、穴位注射等疗法，为中医药治疗支扩的有效性与安全性进一步提供了临床证据。
2.1 缓解临床症状，提高临床疗效
长期咳嗽、大量咳痰以及咯血是支扩的典型表现，同时可伴有发热、喘憋和其他不同程度的全身症状，给患者造成极大的生活困扰，因此快速缓解临床症状是支扩治疗的目标之一。研究表明，中医药在改善临床症状，提升疗效方面存在较大优势。与单纯西药治疗相比，千金苇茎汤加减联合用药可显着改善患者咳嗽、咯痰、发热等症状，临床总有效率提高近30%，且不良反应更小，临床耐受性高［10］。百合固金汤联合抗感染、解痉化痰等西医常规治疗较单纯西医治疗效果更佳，除有效缓解患者咳嗽、咯血等典型症状外还可减轻潮热、咽干等阴虚表现，充分体现中医药辨证论治［11］。中成药云南白药与止血药物酚妥拉明联用5 d，可显着减少咯血量，缩短止血时间和住院时间［12］。
2.2 控制急性感染，降低炎症指标
支扩患者气道清除机制和防御功能受损，导致气道菌群多样性和丰富性下降，并潜在致病微生物定植，患者常因反复肺部感染而频繁住院，对其生活质量和疾病进展造成严重影响［13-14］。中医药在控制感染、调节炎症反应等方面有良好前景。一项基于支扩急性加重期痰热郁肺证患者的随机对照研究表明［15］，在西医常规治疗基础上服用款冬花散7 d后，试验组白细胞计数、血沉、C反应蛋白及降钙素原等外周血炎症指标均较单纯西药组明显下降，同时患者痰量明显减少，提示款冬花散可能通过调控气道炎症反应，改善气道黏液高分泌状态发挥疗效。Meta分析显示，在西医治疗基础上应用痰热清注射液治疗急性期支扩可降低外周血中性粒百分比、降钙素原水平，提高临床有效率，但因该研究纳入的随机对照试验设计质量偏低及存在发表偏倚［16］，结果可靠性偏低。除此之外，多位学者围绕中成药肺力咳合剂［17］、裸花紫珠片［18］、复方鲜竹沥液［19］开展了相关临床研究，结果显示，上述中成药联合西医常规治疗有助于改善急性期症状，降低感染相关指标，同时具有良好的安全性。中成药是中医药重要的组成部分，因其使用方便，价格实惠而备受各级医疗机构医生与患者青睐，在临床上应用广泛，可为支扩患者提供更多选择，但其疗效缺乏高级别循证医学证据，仍需开展高质量临床试验进一步验证。
2.3 提升呼吸功能，改善气流受限
支扩患者常伴随不同程度的肺功能下降、气流受限［20］，随着病情进展，可表现为呼吸困难、发绀甚至因呼吸衰竭造成死亡。临床研究表明，中医药治疗可有效提升患者肺功能，改善气流受限情况。孙锦贤等［21］以70例合并慢性气流受限支扩患者为研究对象，在常规治疗基础上口服自拟芩桔汤可显着减轻气道黏液高分泌，改善患者肺通气功能。共纳入120例患者的随机对照研究显示，清金祛痰汤可能通过调控炎性细胞释放相关递质，从而减轻肺部炎性反应，最终改善痰热蕴肺型患者呼吸功能［22］。除口服中药外，中医特色外治疗法同样发挥优势作用，针对稳定期支扩患者的随机对照研究显示，在西医常规治疗基础上进行穴位埋线治疗可有效改善患者呼吸困难，提升氧合指数，BODE评分改善情况同样优于对照组，体现了中医外治法的优势［23］。
2.4 提高生活质量，减少加重次数
“感染-气道炎症-免疫低下-感染”形成恶性循环是支扩反复发作的病理机制，如何有效减少支扩急性加重次数仍是国内外学者所面临的棘手问题［24］。研究显示，中医药在延长支扩稳定期，提高患者生活质量，延缓疾病进展方面具有一定优势。口服六君子汤合柴胡疏肝散21 d后，患者临床症状明显改善，且在后续为期6个月的随访中急性发作率、急性发作时间均远低于单纯西药组［25］。2项小样本临床观察结果显示，补中益气汤可有效改善稳定期患者临床症状及肺功能，并显着降低治疗开始1年后急性加重次数［26］；而升阳益胃汤可有效减少患者治疗后半年内急性加重次数，提升生活质量［27］。多项随机对照研究证实，补中柴前连梅煎、补脾清肺汤可显着降低患者急性加重次数，延长稳定期，并有效提升患者生活质量［28-29］。上述研究表明，以清肺、健脾为思路，运用中医药治疗支扩切实有效，值得进一步深入研究。
3 中医药干预支扩的机制研究
目前支扩相关的病理机制尚未完全清楚，可能机制包括微生物感染与定植、细胞免疫功能损伤、机体免疫调节异常、纤毛清除功能障碍等。“恶性循环假说”强调了感染、炎症、免疫作用是支扩形成和发展的3个关键环节。因此，抑制呼吸道细菌感染及定植，减轻肺组织炎症和维持机体免疫稳态对于支扩的治疗尤为重要。近年来，诸多临床研究和动物实验从不同角度阐释了中医药治疗支扩的分子机制，为中医药治疗支扩的推广奠定了一定基础。
3.1 抑制细菌感染定植
支扩患者气道菌群组成复杂且高度个体化，包含多个细菌属，与疾病的严重程度相关［30］。铜绿假单胞菌是支扩患者痰液微生物培养最常见到的条件致病菌之一，有效清除铜绿假单胞菌定植可减少急性加重风险［31-32］。清热化痰是古今医家治疗支扩的常用治法［33］，体内体外抑菌实验均表明，鱼腥草、黄连、黄芩、黄柏等清热类中药对广泛耐药铜绿假单胞菌均具有不同程度的抑菌作用［34-36］，这可能与中药能抑制产生β-内酰胺酶中头孢菌素酶和超广谱β-内酰胺酶以及生物被膜破坏能力有关［37-38］。与抗生素直接靶向细菌相比，中药具有来源广泛、多途径、多靶点等特点，且具有副作用小、不易耐药、治疗成本低等优势，是治疗铜绿假单胞菌感染的一种有前途的补充和替代治疗方法［39］。
3.2 减轻组织炎症损伤
慢性气道炎症是支扩特征之一，炎性细胞释放的促炎因子可进一步引起中性粒细胞浸润、聚集，导致气管黏膜上皮细胞受损，管壁平滑肌、弹力纤维甚至软骨遭到损伤，病情持续进展［1］。临床研究表明，中医药可有效降低C反应蛋白、白细胞计数等炎症指标［40-41］，减少降低白介素、肿瘤坏死因子等炎性因子的释放［42-43］。动物实验发现，理肺清肠汤可显着改善支扩小鼠肺部炎性浸润及血管管壁不规则增厚，降低支扩小鼠气道IL-6、TNF-α水平及VEGFA、VEGFR2、p-AKT、PI3K蛋白表达水平，证明VEGFA/VEGFR2信号通路对支扩血管重塑存在影响［44］。清金苇茎地黄汤具有促进支扩大鼠TIMP-1的分布与表达［45］，维持MMP-9/TIMP-1平衡的作用，并可通过抑制支扩大鼠NF-κB信号通路活化，减轻感染引起的肺部炎症反应，降低肺组织损伤［46］。上述研究表明，中医药通过调控促炎性细胞因子的释放抑制气道内炎症细胞的聚集和活化，进而减轻气道和肺组织损伤。
3.3 下调蛋白酶水平
中性粒细胞是支扩患者气道内最主要的效应细胞，其释放的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白酶G等具有强大的非特异性水解活性，可通过上调炎症因子、促进感染、抑制炎症细胞凋亡等多种途径导致支扩发生发展［47］。临床证据表明，中医药可下调支扩稳定期［48］、急性加重期NE和组织蛋白酶G水平［49］，改善黏液高分泌状态［50］，然而相关基础研究过于陈旧，近10年无文献发表，中医药作用关键靶点仍需探索。
3.4 调节机体免疫功能
近年来免疫调节在中医治疗支扩中发挥的作用日渐引起重视。以往临床研究发现，补脾清肺汤可通过升高CD4+，降低CD8+T细胞数量调节稳定期支扩患者免疫功能，改善临床症状［51］。清金化痰汤可能通过调节Th1/Th2比例平衡降低患者血清炎症因子水平，增强免疫调节功能，减轻炎症反应，提高疗效［52］。联合应用参芪扶正注射液可改善支扩伴铜绿假单胞菌感染患者炎症状况，有效抑制HMGB1、RAGE蛋白表达，降低Th17、IL-17、IL-6水平，可能与其影响HMGB1通路、Th17/Treg免疫平衡有关［53］。免疫功能紊乱与支扩疾病严重程度以及急性加重次数密切相关［54］，中医药免疫靶向治疗或能成为支扩未来研究重要方向。
4 不足与展望
4.1 开展高级别中医临床研究，获取更多循证证据
中医药经过长期、大量的临床实践已被证实具有突出的临床效果及安全保障，然而高质量的临床研究是获得中医药临床价值的直接证据，今后应面向支扩患者开展更多大规模、多中心、随机对照双盲试验，进行临床症状、中医证候、支气管镜下观察、痰细菌培养、肺功能等多维度评价；针对不同病因、不同表型患者的深入研究，围绕铜绿假单胞菌耐药、免疫抑制、反复发作、气道廓清等热点和难点问题，挖掘中医药的有效方药和治法；鼓励中成药及中医外治相关研究，同时引入方法学专家及团队，进一步规范循证医学方法，降低临床研究各项混杂因素，提高研究数据的质量。
4.2 加强基础科学研究，明确中医药治疗支扩作用靶点
中医药治疗支扩具有多环节、多方向、多靶点的特征，但目前围绕中医药治疗支扩机制研究尚处于萌芽阶段，研究结论多由临床数据推导而来，缺乏基础研究直接证据，可信度较低，不利于广泛推广应用。目前实验采用的动物模型单一，仅能反映铜绿假单胞菌感染的发病特点，不能全面反映自身免疫紊乱及遗传因素导致支扩特征。未来可基于支扩病理特征建立更为精准的动物模型，同时为突出中医辨证论治特色，需考虑中医证候因素，建立病症结合模型开展相关研究。目前相关药理研究多围绕中药单体开展，未来需借鉴现代分子基因等技术，深入探讨中药复方在多靶点中的调控作用，阐明中医药治疗支扩相关机制。
4.3 将支扩纳入慢性病管理，推进支扩科普工作
无论中医或西医，目前研究均主要着眼于支扩急性加重期，有学者甚至建议将支扩归为“感染性疾病”，缺乏对稳定期支扩的关注及长期管理策略。由于对支扩本质上的认识偏差，临床治疗支扩多在急性加重期给予抗感染治疗，但症状稳定后疏忽管理，造成疾病反复发作、加重。因此，有必要将支扩纳入慢性呼吸道疾病而进行综合、系统的管理，提升各级医疗系统，尤其是基层医疗单位呼吸专科医生以及全科医生的支扩认知水平。与此同时，有效的自我管理在长期慢病管理过程中起到主导作用，对于提升患者生活质量具有重要意义，因此，需面向支扩患者定期开展科普宣传教育，最终实现慢性病的有效管理。
4.4 制定并推广支扩的中医、中西医结合指南，规范诊疗流程
近年来，医学界均围绕支扩开展了大量临床研究并取得一定成果，并于2021年更新了我国《成人支气管扩张症诊治专家共识》。但支扩中医诊疗流程目前尚缺乏规范性的指导和建议，在现有西医诊疗模式基础上，如何将西医辨病与中医辨证有机结合，在恰当时机选择中医药治疗措施，更好地突出中医药治疗辨证论治特色及优势所在等问题仍待解决。因此，应本着“循证为举，共识为主，经验为鉴”的原则，在现有最佳证据的基础上，充分结合专家经验以及经典医籍和方药的证据评价，基于西医治疗现状、中医药自身特点及临床实际情况形成中西医结合治疗支扩的推荐意见，更好发挥中西医协同增效作用。
