孙 榕，赵泉霖

1 山东中医药大学中医学院,山东 济南 250355； 2 山东中医药大学附属医院,山东 济南 250011

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的一种高发病率并发症，其主要肾脏病理学改变包括肾小球膜扩张、肾小球和肾小管基底膜增厚、结节性肾小球硬化。DKD 常以临床综合征的形式表现，包括持续性蛋白尿、血压升高、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，还可导致心血管事件［1］。近年来黄芪当归配伍被证实可抑制肾脏纤维化、减轻蛋白尿、缓解肾损伤，还有改善心血管功能等作用［2］。现综述芪归药对在DKD 治疗中的应用，以期为今后更深入的研究提供参考。

1 DKD的重要病机之一为气虚血瘀

中医病名无DKD 的说法，可将其归于“水肿”“尿浊”等范畴。《素问·调经论篇》载：“血气不和，百病乃变化而生”，表明气血失调对疾病的发生发展有重要影响，诸多临床医家［3-5］认为气虚血瘀病机贯穿DKD 的进展过程。阴虚为本，燥热为标是消渴病的基本病机，消渴日久，内热自生，壮火食气，可致气虚；《血证论》载：“运血者，即是气”，气能行血，气虚日久则血行无力，瘀血实邪随之产生，气虚为本，瘀血为标，累积于肾络，终致DKD［6］。因此益气活血为DKD 的常见治法，既补气虚之本，又治血瘀之标，标本兼治，气足则推动血液运行，瘀血化而肾络通畅，气血运行，肾络得气血濡养，病情自可缓解。

2 黄芪、当归的功效及配伍意义

黄芪的归经为脾、肺经，有补气升阳、益胃固表等功效，黄芪为历代医家治疗消渴病的良药，如《开宝本草》载其“止渴”，施今墨常用黄芪、山药药对治疗2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［7］；黄芪历来被认为是补气效药，叶天士《本草经解》载黄芪“补益气血”，黄元御《长沙药解》载其“入肺卫而补气”。当归归肝心脾经，既可补血，又可活血，有双重作用，张锡纯《医学衷中参西录》载：“当归……使气血各有所归”，意为当归有调气和血之效。黄芪、当归在李杲当归补血汤中用量为黄芪一两，当归二钱，配比为5∶1，黄芪补气升阳，当归补血活血，芪归配伍是临床中常用的补气生血、补气活血组合。气属阳，血属阴，芪归相配，调气血，和阴阳，气足血行，阴平阳秘，疾病自消，黄芪当归是治疗DKD的重要药对。

3 芪归药对防治DKD的现代药理研究

DKD 发病机制较为复杂，主要包括高糖状态下导致的内质网应激、自噬、炎症反应、氧化应激等［8-12］。当归补血汤可通过改善糖代谢、调控内质网应激反应、调节足细胞自噬、抑制炎症反应与氧化应激反应而防治DKD。目前对当归补血汤的研究较多而对芪归药对的研究较少。

3.1 改善糖代谢DM是导致DKD的先决条件，目前研究证明高糖状态可导致GFR 过高进而损伤肾小球基底膜；可激活RAS 系统从而升高肾小球囊内压；增加细胞氧化应激（细胞炎性反应）导致肾脏微血管病变［13］。周珍等［14］用当归补血汤（黄芪∶当归=2∶1）对DM大鼠连续灌胃5周，发现芪归药对可能通过抑制PTP1B 蛋白表达、增加胰岛素敏感性从而降低大鼠血糖。SUN 等［15］实验证明当归补血汤主要通过增加胰岛素敏感性、调节糖脂代谢及抗炎来延缓T2DM 进程。艾望等［16］用当归补血汤治疗T2DM大鼠5周，发现黄芪当归可改善大鼠血糖水平，上调肝脏和骨骼肌组织中蛋白激酶C（protein kinase C-ζ，PKC-ζ）表达，从而推断当归补血汤可通过促进肝脏、骨骼肌组织中PKC-ζ表达来调节血糖。

3.2 抑制炎症反应炎症反应在DKD 进展中发挥重要作用，实验研究表明定向调节炎症相关分子是治疗DKD 的新途径［17］。当p38MAPK 信号通路被激活时，炎症反应加强，进而导致DKD 进展［18］。马文静等［19］通过实验发现当归补血汤会降低P38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK）信号通路活性，从而抑制炎症发展。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）均为炎症因子，在DKD 的进展中发挥重要作用。张佩琛等［20］、王秀萍等［21］通过实验证实，当归补血汤可抑制TNF-α、IL-6 以及NF-κB、MCP-1 表达，进而抑制炎症反应，延缓DKD进程。

3.3 调控内质网应激反应当蛋白受到各种刺激时，可发生错误折叠或未折叠并聚集，使内质网发生一系列对蛋白质的反应而促使功能恢复，此过程称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［22-23］。目前研究发现，ERS 对于DKD的进展是双刃剑，适当的ERS 可起保护作用，过强的反应导致细胞凋亡，加快疾病进展。葡萄糖调节蛋白78（GRP78）标志着蛋白质正确折叠，可体现ERS 水平［24］，半胱天冬氨酸蛋白酶12（cysteinyl aspartate specific proteinase 12，Caspase-12）、IRE1α-JNK 等通路是ERS 的重要通路。张曼玲等［25］给予DN 大鼠当归补血汤治疗8 周后发现，大鼠GRP78表达水平受抑制。帅瑜等［26］证实DBD可抑制DKD 大鼠肾脏IRE1α-JNK 通路，减轻ERS。张思泉等［27］用DBD治疗DKD大鼠后发现可抑制GRP78、Caspase-12蛋白及其mRNA表达，抑制Caspase-12通路，减少肾组织细胞凋亡，对大鼠肾功能起保护作用。

3.4 调节足细胞自噬自噬是一种溶酶体降解途径，可通过消除受损细胞器和蛋白质聚集体来维持机体平衡，DM 患者自噬失调可能导致DKD 进展。足细胞是高度分化的肾小球上皮细胞，交叉覆盖于肾小球基底膜表面，构成肾小球滤过屏障。目前认为DKD 的发病机制是由于某些物质激活了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），足细胞自噬被抑制［28］。叶太生等［29］观察到当归补血汤能抑制总mTOR 表达，进而减轻mTOR 对足细胞自噬的抑制作用，延缓纤维化进程，减缓DKD的进展。

3.5 抑制氧化应激反应氧化应激是DKD 的常见致病原因之一，机体受到刺激后，活性氮、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等物质随之产生且不能被机体及时清除氧化，还原平衡被打破，导致氧化应激。高糖状态是氧化应激反应的重要诱因之一。一氧化氮（nitric oxide，NO）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是重要标志物，核转录因子2（nuclear transcription factor 2，Nrf2）信号通路是导致肾脏氧化应激的重要通路［30］。临床试验发现芪归药对（芪归配比3∶2 效佳）可降低DKD 患者8-iso-PGF2α等氧化应激产物及相关临床指标水平，可见芪归药对可通过抑制氧化应激反应治疗DKD［31］。临床试验发现黄芪当归（芪归配比为3∶2 时疗效最佳）可改善早期DKD 患者血清NO 和NOS 水平，缓解氧化应激，治疗早期DKD［32］。另有研究［33］表明黄芪当归配伍可激活Nrf2通路，从而改善DKD。

4 黄芪、当归单药防治DKD的现代药理研究

黄芪和当归在临床中应用广泛，1 项组方规律研究发现黄芪是治疗早期DKD 使用频次最高的药物，当归位列第八［34］。近年来黄芪当归单药也被证实对DKD有效。

现代研究发现黄芪的有效成分包括黄芪多糖、皂苷、氨基酸等在内的多种成分［35］。YI 等［36］用黄芪注射液（成分为黄芪）治疗KKAy 小鼠24 周发现，小鼠肾小管上皮细胞分化受抑制，证明黄芪注射液可预防或延缓DKD 进展。动物实验［37］表明黄芪多糖可降高脂饮食与低剂量链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）联合喂养的DKD 模型大鼠24 h 尿微量白蛋白、肌酐、尿素氮等指标，可降低血糖，证明黄芪多糖可改善DKD。有研究证明黄芪甲苷在体内体外均具有抑制氧化应激、抗炎症反应等作用，可改善高糖引起的肾损伤，治疗DN［38］。

当归的有效化学成分包括阿魏酸、藁本内酯、酯化合物、门冬氨酸、蛇床子素等多种物质［39-40］。SUI 等［41］用从当归中分离出的有效成分阿拉伯葡聚糖治疗STZ 诱导的DKD 模型大鼠8 周后发现，阿拉伯葡聚糖可抑制肾小球系膜细胞过度增殖，并且有抗炎症反应的作用，可作为治疗DN 的有效药物。LIU 等［42］予STZ 诱导的DKD 大鼠灌服当归根提取物治疗8 周后发现大鼠尿白蛋白、24 h 尿白蛋白排泄率、肌酐清除率降低，表明当归根可减轻STZ 诱导的DKD 大鼠的肾损伤，保护大鼠肾功能，缓解大鼠DKD病情。QI等［43］实验说明阿魏酸可通过抑制STZ 诱导的DKD 模型大鼠氧化应激、炎症、肾脏纤维化及改善足细胞损伤而保护肾脏。有研究［44］显示阿魏酸可抑制过量ROS 生成，诱导自噬并抑制在高糖环境下细胞凋亡从而抑制DKD发展。

5 讨论

DKD 的发病率呈上升趋势，本文通过探讨DKD的病因病机，芪归药对配伍意义及DKD 的现代药理作用，证明芪归对治疗DN具有临床价值。

然而，目前的研究多属于理论方面，仍有可继续挖掘的方面。需要更多的临床观察来支持其疗效。虽有实验已证明黄芪、当归配比为3∶2、2∶1、5∶1 等在部分动物实验中有效，但仍无法验证临床中的最优比例。同时，目前此类研究样本量较小，缺乏大样本的随机对照研究为中医药治疗DKD提供科学依据。