祁 梅，顾志荣，杨 浩，陈红宁，葛 斌△

1 甘肃省人民医院药剂科，甘肃 兰州 730000； 2 甘肃中医药大学药学院，甘肃 兰州 730000

在中医药发展作为国家战略有序推进的过程中，关于中药的用药风险一直备受全社会广泛关注［1］。中药用药风险有其特殊的原因与背景，不仅涉及合理用药的专业问题，也涉及社会学问题。临床中使用中药或合并使用中药，是否一定存在用药风险；是否应该因存在风险而诋毁、弃用甚至禁用中药；中药用药风险的来源是什么，是否都来自中药本身；如何防控中药用药风险，临床用药方法、社会舆论及普通民众在中药用药风险中各自扮演的角色。针对这些问题，现基于临床用药与社会学双重视角，结合典型案例，探讨中药用药风险的原因与合理化防控对策，为中药的临床使用及药事管理提供参考。

1 中药用药风险原因

1.1 中药用药相关指南与共识建设不足国家中医药管理局发布了《24 个专业105 个病种中医诊疗方案》［2］及《24 个专业105 个病种中医临床路径》［3］，涵盖了中西医临床常见疾病的诊疗及临床路径，其优点在于“病（西医）-病（中医）-证-症”基本一一对应，每种“病-证-症”有具体的治疗用中医处方或中成药推荐，且每种疾病均有具体的中医临床路径（量表）。这些诊疗方案及临床路径的发布对于相关疾病的中医规范化诊疗具有指导作用，对于医师使用相关中成药及中药注射剂具有参考价值，但在临床中并未得到广泛应用，因此，通过参考相关指南或共识，中药用药风险并未得到有效避免。按照《中华人民共和国药典》、药品说明书、临床指南、专家共识等合理使用中药，对于保证中药临床疗效、降低用药风险具有指导作用。但是，目前相关指导性文献中普遍存在对于中药用药剂量“一刀切”的现象，没有根据不同人群、体质、检查指标等进行精细化的用药剂量规定。

此外，许多中药注射剂及中成药虽然也有可参考的合理用药指南或共识，如肾康制剂（注射液、栓）［4］、丹红注射液［5］、疏血通注射液［6］、复方丹参滴丸［7］、麝香保心丸［8］、护肝片［9］、脑心通胶囊［10］等。但是以肾康制剂（注射液、栓）为例，其目前在临床使用的适应症达20 余种，超出了其说明书的规定范围，甚至与说明书中“适应症”及“注意事项”相悖，增加了用药风险。而《肾康制剂（肾康注射液、肾康栓）治疗慢性肾脏病合理应用专家共识》［4］在药品说明书的基础上，对其“适应症”及“注意事项”进行了更为严格的限制，对其安全、合理使用具有指导意义，临床应积极参考使用，以避免及降低其用药风险。

1.2 临床及社会双重忽视中药用药警戒中药使用从古至今都贯穿了药物警戒思想，在用药问题的发现、理解、防范及评估过程中均发挥了重要作用，尤其对中药的“识毒-用毒-防毒-解毒”提供了用药警戒与安全防范。善于使用“毒药”是中医临床治疗的重要特色与优势，中药用药警戒体现了“毒-效”博弈的思想核心，在用毒的同时善于识毒、防毒与解毒。在减少“毒药”伤害方面创建了“识别毒药-精准合理使用毒药-毒药预警”的系统理论与临床实践，同时认识到了中药毒性受到临床用药合理性、药物自身质量与特点、患者机体功能等主要因素影响［11-12］。系统、完备的中药用药警戒在临床实践中发挥“指导合理，规避伤害”的作用。但目前在临床治疗及社会民众中仍普遍存在“中药绝对安全”的错误认识，相对欠缺中药用药风险的科学预警与救治预案，忽视已知中药用药警戒，从而引发、增加中药用药风险。

以何首乌的毒性为例，古人对此早有警戒性论述［13-14］。明代《本草汇言》载：“（何首乌）味苦涩，气温，有微毒”“生用气寒，性敛有毒”“苦涩腥烈，寒毒损胃”“前人虽有多服延龄种子之说，实未必然，屡有服此而后得急疾至死，而人不能识，不能医者，皆服此药之毒而不觉也”［15］。清代《神农本草经读》认为何首乌的毒性与不同时期人们对其认知的差异性有关［16］。清代《冷庐医话》记载服何首乌后中毒的病例：“未数日，腹泻死”“抑首乌或挟毒物之气能害人也，服食之当慎也”［17］。可见，对何首乌的毒性古人已有一定认识，但临床使用及民众在自行选用中对其毒性警戒缺乏认知，导致其毒性对人体的伤害。

1.3 不严格甚至不辨证使用中药辨证论治是中医的灵魂，而辨证用药是使用中药的基本准则。目前，70%以上的中成药处方及90%以上的中药注射剂处方由西医师开具［18］。但部分临床医师因缺少辨证论治，不严格甚至不辨证的情况导致开具的中成药及中药注射剂疗效不能保证，存在与药品质量无关的用药风险。

案1患者女，85 岁，中医诊断为“心衰病（气阴两虚证）”，西医诊断“慢性心力衰竭、慢性肾功能不全、肾性贫血、代谢性酸中毒、低蛋白血症”，中药治疗给予醒脑静注射液。醒脑静注射液清热解毒，凉血活血，开窍醒脑，用于气血逆乱，脑脉瘀阻所致中风昏迷。可见，醒脑静注射液用于实证（气血逆乱，脑脉瘀阻）昏迷，而该患者的慢性心力衰竭、慢性肾功能不全为气阴两虚证，属适应症不适宜。

1.4 无适应症及随意超适应症使用中药药品适应症是指某一种药品所能治疗的疾病范围，要求必须有在我国进行的、充分的、严格对照的临床试验数据支持［19］。虽然中药具有“多成分、多通路、多靶点”的特性，其适应症相较于西药更为宽泛，但其适用的证型多明确而单一。另一方面，中药说明书内容有按照证型及症状书写的范式，因此部分中药说明书中的适应症并未与西医疾病进行对应性描述。若辨证不严格甚至不辨证用药，加之民众自行采购用药，会造成无适应症用药及随意超适应症用药，出现用药风险。

案2患者男，83 岁，中医诊断为“心悸（痰瘀阻络证）”，西医诊断为“心律失常，阵发性室上性心动过速”，中药治疗予参附注射液联合参麦注射液。参附注射液用于阳气暴脱的厥脱症、休克、心动过缓等，而参麦注射液用于气阴两虚型休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症等，两者均用于虚证。该患者心悸（痰瘀阻络证）属实证，不宜使用参附注射液及参麦注射液；此外，参附注射液及参麦注射液均有促心动加快作用，该患者为“阵发性室上性心动过速”，因此均禁止使用参附注射液及参麦注射液。

1.5 临床及社会民众根据偶见报道的现代药理作用随意选用中药中药的多成分决定了一种中药通常具有多种药理作用。中药文献报道的药理作用超出了其临床适应症所对应的主要药理作用范围，而主要药理是临床适应症的主要依据。在临床使用中，具体的中药、中成药或中药注射剂，其所针对确定疾病的主要药理作用是基本明确的。因此，根据文献报道的、未经临床证实的药理作用选用中药，会延误治疗并增大用药风险，在一定程度上也是造成部分中药滥用的原因。

案3某院小儿科、急诊科在注射用炎琥宁临床使用中涉及多种超适应症用药情况，包括牙龈脓肿、头痛、口腔炎、手足口病、化脓性脑膜炎、腹泻、腹痛、急性胃肠炎、急性肠炎、病毒性皮疹、病毒性肌炎、感染性肌炎、肠系膜淋巴结炎、急性肠系膜淋巴结炎、急性颈部淋巴结炎等。在其说明书中，炎琥宁的适应症明确，用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。炎琥宁虽有明确的清热解毒（抗病毒）作用，但若等同于“万能”抗病毒药使用，必将增大其用药风险。

1.6 临床及社会民众的不合理联合使用中药中药联用包括中药与西药联用及中药之间的联用。有研究表明［20］，中药与西药合理联用能增强疗效、减少用药剂量、增加药物敏感性、促进药物吸收、降低不良反应等。其次，中药之间的合理联用还能起到功效互补、降低烈性、制约减毒等作用。然而在临床中不合理联合使用中药现象普遍，影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药物的理化性质发生改变，如pH 改变，产生螯合、氧化、还原等化学反应，产生沉淀等，影响药效发挥，甚至产生有害物质，增大用药风险［20］。

案4患者男，61 岁，中医诊断为“胸痹（气虚血瘀证）”，西医诊断为“不稳定性心绞痛；冠状动脉粥样硬化性心脏病；高血压3 级；腔隙性脑梗死”，给予马来酸桂哌齐特注射液联合丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、缬沙坦分散片及富马酸比索洛尔片治疗。马来酸桂哌齐特注射液与丹参酮ⅡA 磺酸钠注射液均为Ca2+通道阻滞剂，作用机制相同，属重复用药，且两者均有辅助降压的作用，易导致低血压。

1.7 中药注射剂滴速及溶媒控制不严格中药注射剂在使用过程中应根据患者体质、病情、相关病史和注射剂使用要求等严格控制滴速，防止滴速过快，保持药物有效浓度处于标准水平，防止毛细血管内不溶性颗粒等物质积聚而发生堵塞，引发刺激性皮炎、疼痛、瘙痒、头晕等现象［21-22］。中药注射剂中所含化学成分多而复杂，在溶媒选择时要明确化学成分的种类及理化性质，严格根据说明书中推荐的溶媒用药，降低用药风险［23］。

以丹红注射液为例［24-26］，其与0.9%NaCl配伍，微粒数最大增加17倍；与10%葡萄糖配伍，微粒数最大增加3 倍；与5%葡萄糖配伍，微粒数增加＜2倍；与转化糖配伍，微粒数最大增加9 倍。表明丹红注射液与5%及10%葡萄糖配伍，不溶微粒增加不明显。其原因在于丹红注射液含弱酸性成分，因此在弱酸性环境（5%及10%葡萄糖）中更稳定，且NaCl 会使丹红注射液中氨基酸及其衍生物、未知多肽等杂质成分盐析而产生沉淀，从而增加微粒数。此外，丹红注射液应现配即用，滴速越慢越好（40～60 滴/min）。可见，使用丹红注射液按照说明书选择溶媒科学合理，能降低用药风险。

1.8 主要药味及功效主治相同或相近的中成药、汤剂、中药注射剂重复使用在《中成药临床合理用药处方点评北京共识》［27］中，判断重复用药的主要依据是适应症、药味组成、特殊组分（毒烈性成分、化学药物成分、有效成分等）、衍生方、功效类别等是否相同或相近。而中成药品规数多而繁杂，功效及主要组成相同或相近的品种多，若重复使用会出现难以预判及控制的用药风险，如复方丹参片、复方丹参滴丸、冠心丹参滴丸、速效救心丸等，均用于气滞血瘀所致的胸痹心痛；蒲地蓝消炎口服液、蓝芩口服液、肺力咳合剂等，均用于风热犯肺、痰热犯肺证（风热感冒）；参附注射液、参麦注射液均用于气虚证。

此外，汤剂/配方颗粒与中成药及中药注射剂中的主要药味重复使用情况普遍存在，但关于此类用法是否属重复用药目前仍无严格定论。但从用药警戒及风险防控角度看，主要药味或功效主治重复，一定程度上意味着被吸收成分剂量的增大及药效的增强，同时可能出现难预判、不可控的用药风险。

1.9 社会舆论的非正确导向与传播随着中医药现代化的有序推进及中医药参与“健康中国”战略的不断深入，中医药行业舆论范围涉及中医药行业管理机构、中医院、中医药相关企业、中医药媒体平台等几乎所有的组成部分［28］。对社会舆论的正确辨析、因势利导及妥善处置，一定程度影响中药的合理安全使用，从而与中药用药风险及防控密切相关。

案52019 年8 月发表于《美国心脏协会杂志》的论文［29］认为，常用于心力衰竭及冠心病治疗的活血化瘀中药具有较高的出血与死亡风险，其中以丹参最为显着，住院出血率（OR=1.39；95%CI［1.03～1.88］）和死亡率（OR=1.36；95%CI［1.04～1.79］）较高；在接受至少2 天治疗的患者中，出血显着增加；接受9 天治疗的患者中，死亡明显增加。但是，该文存在2 个问题：1）研究纳入的医院均是综合医院，而西医师普遍存在不辨证使用中药的情况，存在大量不合理用药；2）难以准确判定和排除出血风险是否是由于使用抗血小板药、抗凝药、调脂药等引起。而网络舆情对于该文观点未作全面、客观辨析，造成了活血化瘀中药尤其是丹参导致出血率升高39%、死亡率升高36%的舆论倾向，夸大了相关中药的用药风险。

案6发生于2017—2018 年的口服“三七”导致肝损伤事件，引发社会舆论，事实是部分民众误将土三七（又名千里光、菊三七）当做三七自行服用［30-31］，而真正的三七具有明确的保肝作用［32-33］。

2 中药用药风险的防控对策建议

基于上述中药用药风险原因，从中药临床药学角度提出以下防控对策：1）严格遵守现有国家政策规定，同时进一步强化中药合理使用相关政策与临床用药指南建设，探索《中华人民共和国药典》、说明书、临床指南、专家共识中根据不同人群、体质、检查指标等进行精细化用药剂量规定，破除中药用药剂量“一刀切”现象；2）强化辨证用药，基于临床大数据及循证医学证据，构建个体化、不同等级医院使用的，尤其适合西医师及基层医师使用的“常见疾病辨证用药数据库/（电子）手册”“常见中药注射剂与中成药辨证使用数据库/（电子）手册”，做到“病-证-症-药”精准对应；3）建立特殊中药的精准分级管理模式，确立从严管理原则，严格落实《中华人民共和国药典》中毒性中药按照大毒、有毒、小毒进行管理，亦可参考《中药药物警戒》按照A、B、C、D、X 五级管理［34］，规范或杜绝特殊中药及含特殊中药组分的中成药的超适应症用药，细化特殊人群及特殊中药的禁忌症管理；4）加大中药安全合理使用相关科普力度与广度，积极、正确引导社会舆论，强化中药专业人员对医护人员、患者及其家属、中药保健群体及普通社会人群的中药合理使用相关宣教与用药指导，警惕社会及网络中的错误舆情扩散与混淆视听；5）积极干预医师、社会民众根据偶见报道的现代药理作用随意选用中药，加强中药选用中的证据评判，推荐按照文献质量评价量表对文献进行科学评判，根据“系统完整、真实可信”的原则优先参考随机对照试验（RCT）文献，加强中药师与医师的文献交流与证据交换，达成科学共识，共同防控中药用药风险；6）加强中药用药风险评价体系、预警机制及相关平台建设，采用现代药物流行病学及循证医学评价方法建立基于药味组成、化学成分、主要功效、主要药理作用、用药人群等的多维度中药用药风险评价体系，促进全面预警、防控中药用药风险。

3 讨论

对于中药用药风险的全面预警与防控，在加强制度建设、指南建设及平台建设的同时，守住“底线思维”至关重要。当前，国家对中药注射剂、中成药、中药饮片、配方颗粒等的合理使用及风险管控均有相应的法规制度与政策规定，如《中药注射剂临床使用基本原则》（卫生部、国家食品药品监督管理总局和国家中医药管理局，2008 年）、《中成药临床应用指导原则》（国家中医药管理局，2010 年），《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》（国家食品药品监督管理总局，2015 年）、《160 个中药配方颗粒品种试点统一标准》（国家药典委员会，2019 年）等。国家层面的相关政策规定是中药用药的最基本原则。

当前，针对70%以上的中成药处方及90%以上的中药注射剂处方由西医师开具的事实，建议以《24 个专业105 个病种中医诊疗方案（试行）》及《24 个专业105 个病种中医临床路径》为主，构建个体化的、适用不同等级医院使用的，尤其适合西医师及基层医师使用的“常见疾病辨证用药数据库/（电子）手册”“常见中药注射剂与中成药辨证使用数据库/（电子）手册”。该类数据库/（电子）手册应具有较强的可操作性、易普及性，应便携化或电子平台化，并纳入更多的中成药及中药注射剂，同时尽力做到“病-证-症-药”的精准对应。

中药用药风险的原因涉及临床用药与社会学两个层面，其防控对策也需要医疗机构与全社会携手严格落实。中药在基层医疗机构及普通家庭自行用药中比重较大，因此，将其风险管控及风险预警的措施与平台向基层医疗机构下沉，加大社会群体的覆盖面至关重要。